Revisión sobre el Uso de Melatonina en los Disturbios del Sueño en Pacientes con Trastornos del Espectro Autista

• AUTOR : Guénole F, Godbout R, Baleyte J
• TITULO ORIGINAL : Melatonin for Disordered Sleep in Individuals With Autism Spectrum Disorders: Systematic Review and Discussion
• CITA : Sleep Medicine Reviews 15(6):379-387, Dic 2011
• MICRO : Un alto porcentaje de los pacientes con trastornos del espectro autista presentan dificultades del sueño. Una opción para el tratamiento de los problemas del sueño en estos individuos es la administración de melatonina.

Introducción

Los trastornos del espectro autista (TEA) son un grupo de enfermedades del neurodesarrollo. Entre ellas se incluyen el trastorno autista (TA), el síndrome de Asperger (SA) y el autismo atípico (AA). Estas enfermedades se caracterizan por presentar síntomas nucleares que se diferencian en negativos y positivos. Los síntomas negativos afectan el campo social, de la comunicación y de la imaginación. Por el contrario, los síntomas positivos se manifiestan en comportamientos repetitivos e intereses limitados. Los TEA presentan una heterogeneidad clínica que abarca desde leves rasgos de la personalidad hasta un deterioro grave de la funcionalidad. La prevalencia mundial de los TEA es de 6 a 7 por mil individuos, y es por lo menos cinco veces más frecuentes en los hombres. Las causas exactas de los TEA son aún desconocidas, aunque se demostró una importante susceptibilidad genética, junto con anormalidades anatómicas y funcionales del cerebro.

Los desórdenes del sueño son frecuentes en los pacientes con TEA; su prevalencia es entre el 43% y el 83%. La falta de descanso puede generar somnolencia diurna, deterioro cognitivo y un escaso funcionamiento durante el día.

Las alteraciones en el sueño de los pacientes afectan también el descanso de sus padres y aumentan el estrés familiar.

Los autores refieren que en múltiples estudios se han intentado evaluar los problemas del sueño asociados con los TEA. Las alteraciones más frecuentes son la larga latencia del sueño, los despertares nocturnos frecuentes y el despertar temprano. Las dificultades del sueño en los TEA estarían causadas por una alteración del ritmo circadiano.

La melatonina (MEL) es una hormona endógena, secretada por la glándula pineal. La liberación de MEL es inhibida por la luz y el máximo de concentración se comprueba por la noche. La MEL es un importante sincronizador del ritmo circadiano; por lo tanto, se propone su uso como tratamiento en los trastornos del sueño. Generalmente, se indica MEL de liberación inmediata (LI), aunque también se encuentra disponible la MEL con liberación controlada (LC).

En la mayoría de los estudios, los individuos con TEA presentan una liberación reducida de MEL. Por lo tanto, a pesar de una falta de consenso formal en su uso, la MEL es indicada para el tratamiento de las dificultades del sueño, incluso en personas con TEA, y con buenos resultados.

Los autores abordan este tema, mediante una revisión de la bibliografía científica publicada sobre el tema.

Métodos

Se realizó una búsqueda computarizada en Pubmed y se revisaron todas las publicaciones hasta noviembre de 2010. También, se efectuó una búsqueda manual de libros sobre el tema.

Resultados

Resultados de la búsqueda

La búsqueda inicial computarizada generó 43 resultados, de los cuales fueron seleccionados solo 10 artículos, ya que los 33 restantes no eran específicos de los TEA. Asimismo, se seleccionaron de la búsqueda manual dos ensayos. De los 12 estudios elegidos, 4 son casos reportados, 3 son estudios retrospectivos, 2 son ensayos abiertos y, los 3 restantes, ensayos controlados con placebo.

Casos publicados

Los autores encontraron cuatro casos publicados. En el primero, los investigadores analizaron los datos de una actigrafía en un niño de 14 años con un TA y una grave discapacidad intelectual. El paciente presentaba latencia del sueño y un sueño polifásico. Luego de un mes de tratamiento con 6 mg de MEL de LI a las 9 de la noche, los problemas del sueño mejoraron moderadamente. Luego, la MEL fue indicada a las 11 de la noche, y las dificultades del sueño mejoraron significativamente. Los pacientes reportados también refirieron un aumento de la duración del descanso. Estas mejoras fueron registradas hasta los cuatro meses de seguimiento. Los participantes no refirieron efectos adversos.

En un caso más reciente, los investigadores evaluaron a un niño de 12 años con SA quien sufría un trastorno del sueño complejo. Este trastorno se caracterizaba por una latencia del sueño crónica y parasomnias (terrores nocturnos y sonambulismo). El tratamiento indicado fue con 5 mg de MEL de LC, 30 minutos antes de acostarse. El sueño se normalizó, desaparecieron las parasomnias y no presentó efectos adversos, incluso durante los 6 meses de seguimiento.

En los otros dos casos, se evaluaron niños con TA o SA con un trastorno del sueño resistente. Los resultados demostraron que el uso de MEL de LI mejora el sueño por muchos meses, y no se detectaron efectos no deseados.

Estudios retrospectivos

Fueron considerados tres estudios retrospectivos. En el primer estudio, los investigadores revisaron 9 casos de niños con TA, entre los 2 y 11 años, que fueron tratados por problemas crónicos con el sueño. Los pacientes comenzaron con melatonina entre 2.5 y 5 mg/día, 45 minutos antes de acostarse. Los padres de los participantes manifestaron una mejoría en la duración del descanso en 5 casos (56%) con ausencia de efectos adversos.

En otro estudio, fueron evaluados 107 niños y adolescentes con TEA considerando los criterios del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4th edition (DSM-IV) (71% TA, 5% SA, 19% AA). La edad de los pacientes era de 2 a 18 años, y la mayoría eran hombres (80%). El 42% de los participantes estaban libres de medicación antes de comenzar el tratamiento con MEL. Los investigadores indicaron MEL (de LI en el 91% de los casos) entre 30 y 60 minutos antes de acostarse. La dosis inicial fue de 1 a 1.5 mg, llegando hasta 6 mg en los casos en que fuera necesario. Luego, el sueño fue evaluado durante muchos meses e, incluso, durante años. La mayoría de los padres informó una mejora en el sueño: el 25% refirió una mejoría total, y el 60%, una parcial. En el 6.5% de los casos, no se detectaron efectos beneficiosos de la MEL después de transcurridos entre 3 y 12 meses, a pesar de un aumento de la dosis. Según los datos facilitados por los padres, se detectaron efectos adversos en 3 niños: somnolencia por la mañana (n = 1), obnubilación (n = 1) y un aumento de la enuresis nocturna (n = 1). A pesar de que el 25% de los participantes presentaba antecedentes de epilepsia, no se informó un aumento del número de las convulsiones o aparición de estos. Los autores destacan que de los 45 niños que comenzaron el estudio libres de medicación, el 91% recibió en los meses siguientes medicación psicotrópica, y el 18% recibió carbamazepina, lo que podría haber disminuido los niveles plasmáticos de MEL.

En el último estudio retrospectivo analizado, participaron 9 pacientes adultos (entre 19 y 52 años) con diagnóstico de TA y una discapacidad intelectual de moderada a grave. Antes de comenzar con la MEL, los trastornos que presentaban los pacientes durante el día habían sido tratados con psicotrópicos, pero los problemas del sueño continuaron. Ninguno de los pacientes recibió hipnóticos durante el tratamiento con MEL. Los pacientes comenzaron con 3 mg de MEL de LI 45 minutos antes de acostarse, y la dosis fue aumentada hasta 6 a 9 mg cuando fue clínicamente necesario. La latencia del sueño disminuyó en 1 caso, la duración del sueño se prolongó en 3 casos, en 2 casos los individuos no presentaron más sonambulismo, y en 2 casos desaparecieron los despertares tempranos. No se informaron efectos adversos. De todas formas, los autores aclaran que no se utilizaron herramientas validadas para evaluar el sueño.

Ensayos abiertos

Los autores consideraron dos ensayos abiertos. En el primero participaron 15 niños y adolescentes con SA entre 6 y 17 años. El 87% de los individuos eran hombres. Todos los participantes fueron diagnosticados según los criterios del DSM-IV y presentaban trastornos del sueño graves al menos por 3 meses. Los pacientes comenzaron con 3 mg/día de MEL de LI, por 14 días, 30 minutos antes de acostarse. Ninguno recibió otra medicación psicotrópica durante el estudio. El sueño fue evaluado en tres ocasiones mediante actigrafía por 72 horas: antes del tratamiento, 10 días luego del comienzo de la medicación, y 3 semanas luego de finalizada esta. La somnolencia diurna y el comportamiento de los niños fueron evaluados con la Karolinska Sleepiness Scale (KSS) y la Child Behaviour Check List (CBCL), respectivamente. Los resultados de la actigrafía demostraron que el tratamiento con MEL se asocia con una reducción significativa de la latencia del sueño y de la actividad nocturna. De todas formas, el número de despertares aumentó significativamente, sin afectar el tiempo total de descanso ni su eficacia. Al finalizar la toma de MEL, se registró una reducción de la duración del sueño y una mayor actividad nocturna. Los autores aclaran que la KSS no está validada para el uso en niños, ni para los TEA. También, señalan que se demostró una mejora del comportamiento diurno a través de la CBCL, pero estos cambios no eran debidos a factores relacionados con el autismo. Se informó la aparición de efectos adversos en 3 niños (20%): 2 refirieron cansancio, uno de los cuales también presentó cefaleas durante los dos primeros días de tratamiento; el tercer niño no continuó el estudio debido a una importante somnolencia diurna, mareos y diarrea, los cuales se detuvieron inmediatamente abandonado el ensayo.

El segundo fue un estudio a largo plazo en el que participaron 29 niños entre 2 y 9 años (86% varones), diagnosticados con TA según los criterios del DSM-IV y con trastornos del sueño. Se descartaron comorbilidades en todos los pacientes; ninguno había recibido medicación por lo menos en los 6 meses previos, ni tampoco habían recibido tratamiento con melatonina previamente. Comenzaron con 3 mg de MEL de LC a las 8 de la noche por 6 meses. Las dosis fueron ajustadas durante el seguimiento hasta 6 mg/día. El sueño fue evaluado a través de diarios del sueño y el Children Sleep Habits Questionnaire (CSHQ); ambos fueron contestados por los padres de los participantes. Los investigadores monitorearon los potenciales efectos adversos, incluso mediante pruebas de sangre y orina. Realizaron evaluaciones en 7 oportunidades: al inicio; a los 1, 3 y 6 meses luego del comienzo con MEL; y en el mes 1, 12 y 24 después de terminado el tratamiento con MEL. En los casos clínicamente necesarios, los pacientes retomaron el tratamiento con MEL luego de un mes de terminado este. El 69% de los pacientes (n = 20) completaron el estudio. Mediante el CSHQ se comprobó que la MEL mejora la latencia del sueño, el sonambulismo y la duración del sueño. A través del uso de diarios del sueño, se comprobó un aumento de las horas del sueño y un descenso de los despertares nocturnos. No se registraron efectos adversos. De todas formas, las mejoras del sueño generalmente disminuyeron luego de terminado el tratamiento con MEL. Los niños mantuvieron las mejorías en el sueño luego de haber finalizado el tratamiento, especialmente los que obtuvieron un bajo puntaje en la escala del CHSQ. Esto sugiere que los participantes con trastornos más graves del sueño necesitarían un tratamiento con MEL más prolongado.

Ensayos controlados con placebo

Los autores consideraron tres ensayos controlados con placebo. En el primero, los investigadores evaluaron los problemas del sueño en individuos con TEA. Este fue un ensayo cruzado, a doble ciego y aleatorizado. Participaron 11 niños y adolescentes entre 4 y 16 años (63% varones), que recibieron 5 mg de MEL de LI o placebo, en dos períodos de 4 semanas, separados por una semana de reposo de MEL. Todos los participantes presentaban problemas del sueño crónicos y resistentes al tratamiento (el cual no fue especificado). Todos tenían diagnóstico de TEA, pero los criterios no fueron consensuados. Algunos pacientes estaban en tratamiento con fármacos sedativos, aunque ninguno había recibido MEL previamente. Se evaluó la respuesta con diarios del sueño, antes del tratamiento y durante este. El 64% de los niños terminó el estudio (n = 7). Los investigadores comprobaron que tanto la MEL como el placebo redujeron el tiempo de latencia del sueño y los despertares nocturnos y prolongaron tiempo de descanso. Pero los resultados también demostraron que estas mejorías fueron más significativas con MEL. No se registraron efectos adversos.

En el segundo ensayo, participaron 18 niños y adolescentes entre 2 y 15 años (88% varones) que no estaban en tratamiento. Los pacientes tenían diagnóstico de TEA (TA o AA) y presentaban trastornos del sueño no especificados. El estudio fue un ensayo cruzado, a doble ciego y aleatorizado de 4 semanas. El diagnóstico de TEA fue realizado en 8 pacientes mediante el Autism Diagnostic Observation Schedule y la Autism Diagnostic Interview-Revised. Los 10 niños restantes habían desarrollado una discapacidad asociada con el Síndrome del cromosoma X frágil. Luego de una semana de evaluación, los pacientes recibieron 3 mg de MEL de LI o placebo, 30 minutos antes de acostarse por dos períodos de dos semanas consecutivas. El sueño fue monitoreado constantemente con actigrafía. Debido a la falta de datos, solo 12 pacientes fueron incluidos en el estudio, 8 de los cuales recibieron MEL (66%). Los resultados demostraron una leve, pero significativa, mejora del tiempo de sueño con MEL (+21 minutos), junto con una reducción del tiempo de latencia (-28 minutos). El número de despertares nocturnos no varió de manera estadísticamente significativa. No se informaron efectos adversos durante el estudio.

En el último ensayo seleccionado, participaron 20 niños y adolescentes entre 4 y 16 años con diagnóstico de TEA (70% TA, 10% SA y 20% AA) según la International Classification of Disease 10th edition (ICD-10). Estos pacientes también presentaban insomnio. El estudio realizado fue un ensayo cruzado, a doble ciego y aleatorizado. Los participantes recibieron 2 mg de MEL de LI o placebo por dos períodos de 3 meses, separados por un mes de reposo farmacológico. La MEL fue administrada 30 a 40 minutos antes de acostarse, y la dosis fue aumentada según la necesidad clínica hasta 10 mg/día. Las modificaciones del sueño fueron evaluadas antes y durante el tratamiento, con diarios del sueño completados por los padres de los pacientes. Las dificultades de la conducta en los niños y el estado general de salud de los padres fueron evaluados con la Developmental Behaviour Checklist y el Goldenberg´s Health Questionnaire, respectivamente. El 80% (n = 16) de los participantes terminaron el estudio. Comparada con el placebo, la MEL generó un menor tiempo de latencia del sueño (-52 minutos contra -10 minutos), y un mayor tiempo de sueño (+56 minutos contra +8 minutos). El número de despertares nocturnos no varió de manera significativa con MEL. La MEL no generó efectos adversos importantes, y su perfil de tolerancia fue el mismo que el placebo.

Discusión

Todos los estudios analizados en esta revisión demostraron una mejoría en el sueño asociada con el tratamiento con MEL en niños y adolescentes con TEA. De todas formas, estos estudios fueron realizados solo en niños y adolescentes, y participó un número reducido de pacientes. Por lo tanto, a pesar de los resultados alentadores, la eficacia de la MEL para los trastornos del sueño en individuos con TEA no puede todavía ser considerada como basada en la evidencia.

A continuación, se señalan los problemas conceptuales y metodológicos para crear un nuevo encuadre para futuras investigaciones.

Heterogeneidad clínica de lo TEA

El primer desafío metodológico es la heterogeneidad clínica de los TEA. Los autores sugieren concentrarse en las categorías más importantes, como el TA y el SA, o estudiar a los pacientes seleccionados con dimensiones clínicas bien definidas y específicas, o por endofenotipos fisiopatológicos. También señalan que, ya que la discapacidad intelectual y la epilepsia estarían relacionadas con una variación en la incidencia y la naturaleza de los trastornos del sueño en los pacientes con TEA, se cree que su influencia en la eficacia del tratamiento con MEL debe ser examinada específicamente en futuros ensayos.

Desde problemas del sueño hasta trastornos del sueño

Los problemas del sueño en pacientes con TEA incluyen posiblemente distintos tipos de categorías dentro de los trastornos del sueño; por lo tanto, se recomienda una completa evaluación del individuo. En esta evaluación se aconseja utilizar los códigos diagnósticos del DSM-IV, la ICD-10 o la International Classification of Sleep Disorders-2. Se destaca que esto es aun más importante, ya que muchos de los problemas del sueño en pacientes con TEA pueden incluir combinaciones de disomnias, parasomnias y alteraciones del sueño y la vigilia. En consecuencia, deberían realizarse en los futuros trabajos de investigación la polisomnografía o la actigrafía para una mejor evaluación de los efectos de la MEL.

Los problemas del sueño más frecuentes en pacientes con TEA son las dificultades crónicas al inicio del sueño y en el mantenimiento de este. Esto puede suceder con repercusiones diurnas o sin estas. Estas características pertenecen a la denominación de «insomnio crónico».

Diseños experimentales y medidas de resultados

Los autores recomiendan que en futuras investigaciones se realicen protocolos experimentales que aíslen las variables independientes relevantes, se definan las variables dependientes necesarias y se controlen los posibles factores de confusión. Asimismo, aconsejan que en futuros trabajos se consideren el funcionamiento diurno, la calidad de vida, el estrés y las relaciones familiares.

Efectos hipnóticos contra cronobióticos

En la mayoría de los estudios considerados en esta revisión, el fármaco utilizado fue la MEL de LI. Debido a que esta sustancia presenta una vida media corta, se indica frecuentemente para la inducción del sueño. Por el contrario, la MEL de LC es más útil para el mantenimiento del sueño. De todas formas, deberían investigarse aun más las diferencias de los efectos de la MEL de LI y la de LC. Los autores proponen investigar los efectos de la MEL sobre el ritmo circadiano, considerando los cronotipos individuales.

Dosis de MEL

No hay una dosis establecida de MEL. Las dosis más bajas podrían ser necesarias para la inducción del sueño, mientras que para la fragmentación del sueño y los despertares tempranos se indicarían dosis mayores. Los estudios considerados en este trabajo utilizaron un rango de dosis entre 0.75 y 10 mg/día. Debido a esto, los autores proponen que en los futuros trabajos se considere una dosis eficaz para cada problema del sueño.

Efectos adversos

Solo 6 de los 205 pacientes en los trabajos revisados presentaron potenciales efectos adversos asociados con el tratamiento con MEL. Estos efectos no deseados incluyen: somnolencia diurna (n = 2), obnubilación (n = 1), mareos (n = 1), un aumento de la enuresis nocturna (n = 1), cansancio (n = 2), cefalea (n = 1) y diarrea (n = 1). Estos síntomas se presentaron más frecuentemente durante los primeros días de tratamiento y tuvieron una regresión total en pocos días. Solamente un paciente no continuó un estudio debido a los efectos adversos. De todas formas, la tolerancia a la MEL por vía oral parece ser satisfactoria en individuos con TEA. Sin embargo, en un solo estudio se controlaron los efectos adversos con una medida estandarizada.

En dos encuestas se informaron trastornos de conducta, como irritabilidad o hiperactividad, en niños con autismo en tratamiento con MEL. En un estudio se comprobó un aumento de la frecuencia de las convulsiones en la población pediátrica con TEA en tratamiento con MEL. No obstante, esto no fue observado en otro estudio de cohorte.

Conclusión

La MEL resulta eficaz en el tratamiento de los problemas del sueño en pacientes con TEA. Igualmente, son necesarios más estudios a largo plazo sobre el tema. Resulta especialmente interesante investigar la posible interacción de la MEL con las funciones reproductivas y de inmunocompetencia.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría