Revisión sobre Estrategias para Modificar las Lipoproteínas de Alta Densidad

• AUTOR: Singh I, Shishehbor M, Ansell B
• TITULO ORIGINAL: High-Density Lipoprotein as a Therapeutic Target
• CITA: JAMA 298(7):786-798, Ago 2007
• MICRO: Existen pruebas para apoyar el aumento agresivo de los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad para sumar a lo logrado con la modificación en el estilo de vida.

Introducción

La enfermedad cardiovascular (ECV) es la causa principal de morbimortalidad en los países desarrollados. Si bien las estatinas reducen la enfermedad coronaria un 30%, persiste un riesgo CV sustancial, aun con la reducción agresiva de los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc [low-density lipoprotein cholesterol]). Por lo tanto, las estrategias se han tornado hacia la lipoproteína de alta densidad (HDL [high-density lipoprotein]) como terapia adjunta para prevenir y tratar la ECV.

Los autores realizaron una revisión de los estudios clínicos aleatorizados ya publicados, relacionados con el efecto de los niveles de colesterol asociado a HDL (HDLc) sobre los eventos clínicos y la aterosclerosis por diagnóstico por imágenes.

Adquisición de datos

Se realizó una búsqueda sistematizada de literatura en inglés publicada entre 1965 y 2007 en MEDLINE y en la base de datos Cochrane. Esta búsqueda resultó en 754 estudios publicados, de los cuales 357 eran aleatorizados. Los criterios de inclusión abarcaron estudios clínicos aleatorizados y controlados de niveles crecientes de HDLc o modificación de la composición de HDL mediante farmacoterapia y criterios de valoración clínicos o indirectos (impacto aterosclerótico). Un total de 31 estudios cumplieron con estos criterios. También se incluyeron informes observacionales o metaanálisis publicados entre 1965 y 2007 y recomendaciones de diversas sociedades científicas.

Síntesis de los datos

Relación entre HDLc y ECV

Los estudios señalaron que los niveles bajos de HDLc son relativamente frecuentes en la población general, con casos de HDLc < 35 mg/dl en 16% a 18% de los hombres y 3% a 6% de las mujeres. Además, los bajos niveles de HDLc son un componente del síndrome metabólico. Múltiples estudios epidemiológicos han establecido que los bajos niveles de HDLc constituyen un factor de riesgo independiente de ECV. Los estudios angiográficos y ecográficos indican que los bajos niveles de HDLc se asocian con riesgo y gravedad de enfermedad coronaria, carotídea y reestenosis posterior a la angiografía. Por su parte, los estudios observacionales han demostrado que por cada reducción de 1 mg/dl en el HDLc se produce un aumento del 2% a 3% del riesgo de ECV. Asimismo, cada 1 mg/dl de incremento se relaciona con 6% menor riesgo de muerte de causa coronaria, independiente del nivel de LDLc.

Mecanismos del efecto protector de HDL

Las HDL parecen proteger contra la ECV mediante múltiples mecanismos, como el transporte inverso de colesterol (TIC), y mecanismos no dependientes del colesterol. El TIC involucra la transferencia del exceso de colesterol de macrófagos cargados de lípidos (células espumosas) desde tejidos periféricos hacia el hígado a través de las HDL, con el posterior catabolismo de colesterol o excreción biliar.

El hígado y el intestino sintetizan apolipoproteína AI (Apo AI), que puede interactuar con el transportador dependiente de ATP ABCA1 que lleva colesterol libre a las HDL extracelulares reducidas en lípidos, lo que genera HDL nacientes con pre-beta HDL. El colesterol dentro de las HDL nacientes es esterificado, para producir partículas HDL-alfa maduras, con 2 destinos metabólicos. En la vía directa, los ésteres de colesterol (EC) dentro de las HDL pueden ser captados por hepatocitos y células productoras de hormonas esteroides a través del receptor depurador tipo B1 y posterior excreción biliar. En la vía indirecta, los EC dentro de las HDL pueden ser intercambiados por triglicéridos (TG) en partículas con Apo B (LDL y lipoproteínas de muy baja densidad) mediante las proteínas de transferencia de ésteres de colesterol (CETP [cholesteryl ester transfer protein]). La captación de Apo B rica en EC por receptores de LDL hepáticos puede ser responsable de hasta 50% del TIC. Las HDL ricas en TG pueden sufrir hidrólisis por la lipasa hepática y lipasa endotelial para formar HDL pequeñas.

Otras actividades biológicas de las HDL que pueden contribuir con sus efectos protectores contra la aterosclerosis incluyen los efectos antioxidantes, antiinflamatorios, antitrombóticos/profibrinolíticos y vasoprotectores (vasodilatación e inhibición de adhesión leucocitaria).

Heterogeneidad funcional de las HDL

La inflamación aguda o crónica puede tener influencia adversa sobre las características normalmente protectoras de las HDL; por ejemplo, la modificación de la Apo AI de las HDL por mieloperoxidasa leucocitaria, que produce HDL disfuncionales con propiedades proinflamatorias y aterogénicas. Los pacientes con ECV o similares presentan niveles elevados de HDL proinflamatorias en comparación con controles sanos.

Terapias no farmacológicas para el aumento de los niveles de HDLc

La realización frecuente de ejercicio aeróbico ha demostrado incrementar los niveles de HDLc aproximadamente 5% en los 2 meses de inicio. Para un incremento óptimo de este parámetro, los pacientes deben realizar 5 sesiones de 30 minutos de ejercicio aeróbico enérgico por semana, con una duración total del ejercicio > 120 minutos por semana.

El tabaco reduce los niveles de HDLc, por lo que debe estimularse la interrupción del tabaquismo.

La pérdida de peso suele aumentar los niveles de HDLc en pacientes con sobrepeso u obesidad (+0.35 mg/dl por kg de peso perdido). Los individuos con sobrepeso u obesidad deben intentar lograr un índice de masa corporal < 25 kg/m², con 2 kg de pérdida de peso por mes.

El consumo diario de 30 g a 40 g de alcohol aumenta el HDLc y se asocia con reducción del riesgo de ECV, independientemente de otros factores. Las normas actuales sugieren no más de 2 vasos por día en hombres y 1 vaso en mujeres.

Las dietas ricas en ácidos grasos poliinsaturados mejoran la capacidad antiinflamatoria de las HDL, por lo que debería aconsejarse a los pacientes el reemplazo de grasas saturadas y trans por grasas monoinsaturadas y poliinsaturadas.

Agentes farmacológicos disponibles para el aumento de los niveles de HDLC

Agentes que modifican la composición de las HDL. El ácido nicotínico (AN) puede aumentar los niveles de HDLc 20% a 30%, reducir los TG 40% a 50% y el LDLc, 20%. La mayor parte del beneficio CV del AN puede atribuirse al aumento del HDLc. Por su parte, las estatinas aumentan de manera modesta el HDLc entre 5% y 15%, más notorio con rosuvastatina.

Agentes que actúan sobre el TIC y el eflujo de colesterol de macrófagos. Los fibratos -agonistas PPAR-alfa- pueden aumentar entre 10% y 20% los niveles de HDLc, reducir 10% a 15% el LDLc y 40% a 50% el nivel de TG.

Nuevos tratamientos sobre las HDL

Actualmente se evalúan varias estrategias basadas en las HDL, como formulaciones de AN/agonistas de receptor, inhibidores de CETP, antagonistas de CB1 (receptor de cannabinoides), agonistas PPAR, agonistas del receptor hepático X/receptor farnesoid X y terapias derivadas de apoyo o fosfolípidos.

Discusión

Los estudios de ciencia básica y las investigaciones clínicas apoyan la relación inversa entre los niveles de HDLc y la

aterosclerosis. Las HDL aumentan el TIC y ejercen efectos antioxidantes, antiinflamatorios, antitrombóticos y vasoprotectores. Sin embargo, no existen pruebas de que el aumento de los niveles de HDLc reduzca la incidencia de eventos CV mayores. De hecho, las principales normas clínicas han evitado una meta de HDLc. Las recomendaciones actuales del ATP III enfatizan sobre todo en los objetivos del LDLc, secundariamente del colesterol no asociado a lipoproteínas de alta densidad y, luego, del HDLc. La American Diabetes Association propone que el HDLc sea una meta secundaria junto con los TG, con un objetivo de HDLc > 40 mg/dl. Si la modificación del estilo de vida resulta inadecuada, también se recomienda considerar el tratamiento con AN y fibratos para el aumento del HDLc.

Las nuevas estrategias basadas en las HDL pueden clasificarse en las que modulan su composición (HDLc, Apo AI y fosfolípidos) y aquellas que aumentan el TIC. Una tercera categoría, la modulación de las funciones antioxidantes y antiinflamatorias de las HDL, es común a ambas estrategias previas y podría convertirse en una de tipo independiente. La funcionalidad de las HDL las podría transformar en un blanco más apropiado que los niveles de su colesterol asociado. Además, la relación entre inflamación sistémica y función de las HDL podría ser de particular relevancia. De las formas de HDL conocidas (pre-beta HDL, HDL_2, HDL₃), la pre-beta HDL parece ser la más antiaterogénica.

Conclusiones

Mientras que las estrategias de reducción del LDLc han disminuido el riesgo de enfermedad coronaria, las estrategias basadas en las HDL son más complejas y, a veces, desalentadoras. En el último año, el desarrollo de pactimiba -un inhibidor de la acil-colesterol aciltransferasa- y torcetrapib -un inhibidor de CETP- han sido abandonados. Estas interrupciones siguieron a experiencias previas adversas con algunos miembros de la clase PPAR. En la actualidad, las estrategias apropiadas para aumentar los niveles de HDLc incluyen la modificación agresiva del estilo de vida (ejercicio, dieta, pérdida de peso y abandono del tabaco). Los pacientes con aumento del riesgo de enfermedad coronaria con niveles bajos de HDLc se benefician con el tratamiento con AN y estatinas, si bien los efectos de estas últimas sobre el HDLc son modestos. En pacientes con riesgo elevado de enfermedad coronaria, debe considerarse el empleo de AN y fibratos como monoterapia o en combinación supervisada con estatinas.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología