Revisión sobre la Eficacia y Seguridad del Pembrolizumab en el Tratamiento del Melanoma Metastásico

• TITULO : Revisión sobre la Eficacia y Seguridad del Pembrolizumab en el Tratamiento del Melanoma Metastásico
• AUTOR : Tan M, Quintal L
• TITULO ORIGINAL : Pembrolizumab: A Novel Antiprogrammed Death 1 (PD-1) Monoclonal Antibody for Treatment of Metastatic Melanoma
• CITA : Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, Jun 2015
• MICRO : El pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal novedoso, que actúa mediante el bloqueo del receptor de muerte programada 1. Actualmente, es reconocida la importancia de este receptor y su ligando en la evasión de la respuesta inmune por células tumorales. El presente artículo evalúa la eficacia y seguridad del pembrolizumab en el tratamiento de pacientes con melanoma en estadios avanzados.

Introducción

En el año 2014, se registraron en los Estados Unidos 76 100 nuevos casos de melanoma y 9710 muertes, lo que lo convierte en la sexta neoplasia maligna más frecuente. Si bien sólo representa el 5% de los cánceres dermatológicos, es responsable del 80% de las muertes por neoplasias dermatológicas, y su incidencia continúa en aumento.

El melanoma se origina por la transformación maligna de las células cutáneas responsables de la producción de melanina, los melanocitos. Actualmente, se estima que un 84% de los pacientes presenta enfermedad localizada, un 9% compromiso regional y un 4% metástasis a distancia; la supervivencia a 5 años es del 98.1%, 62.6% y 16.1%, respectivamente.

El tratamiento clásico depende de las mutaciones presentes y del estadio de la enfermedad, sin embargo, la creación de nuevas terapias dirigidas modificó el abordaje de los pacientes con melanoma. En los individuos con mutaciones en BRAF, se recomienda como tratamiento de primera línea a los inhibidores de esta vía, entre los cuales se encuentran aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) el vemurafenib (en 2011), el dabrafenib y el trametinib (ambos en 2013). En los pacientes sin mutaciones en BRAF, se recomienda la inmunoterapia como tratamiento de primera línea. El impilumab, por ejemplo, es un anticuerpo monoclonal que bloquea al antígeno 4 asociado con linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), y fue aprobado por la FDA en marzo de 2011. El pembrolizumab es un novedoso anticuerpo monoclonal antirreceptor de muerte programada humana 1 (PD-1, programmed death) aprobado en septiembre de 2014. El objetivo de la presente revisión fue describir la farmacología de este nuevo agente y fomentar la discusión sobre su efectividad y seguridad.

Métodos

Se realizó una búsqueda utilizando PubMed y los términos pembrolizumab, MK-3475 y lambrolizumab. Se identificó un total de 31 estudios publicados hasta el 28 de diciembre de 2014, de los que se consideraron sólo aquellos en idioma inglés y realizados en seres humanos. Los artículos de revisión fueron excluidos del análisis.

Resultados y Discusión

La inmunovigilancia se ha convertido en un objetivo terapéutico de interés, ya que cumple un papel preponderante en la respuesta del hospedero al cáncer. Actualmente, se conocen diversos mecanismos mediante los cuales los tumores pueden evadir la respuesta inmune, incluidas la expresión de autoantígenos, la regulación en disminución de las moléculas de histocompatibilidad (MHC), la resistencia a la apoptosis y la inhibición de la activación de los linfocitos T. El PD-1 es un receptor inmunoinhibidor expresado en los linfocitos T activados, los linfocitos B y en las células mieloides, y la unión a su ligando (PDL-1) provoca la inhibición de la proliferación de linfocitos T. De esta forma, la imposibilidad de unión de PD-1 a PDL-1 permite a las células T funcionar normalmente.

El pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado altamente selectivo para el bloqueo de PD-1 en células T; de esta forma, inhibe la unión de PD-1 a PDL-1 y PDL-2, expresados en células tumorales. La unión de PDL-1 con PD-1 lleva a una regulación negativa de la respuesta T efectora; el pembrolizumab inhibe esta regulación negativa mediante el bloqueo de PD-1 y promueve la respuesta antitumoral T.

Se realizó un ensayo en 479 pacientes para evaluar la farmacocinética del pembrolizumab. Los pacientes recibieron 1 a 10 mg/kg del fármaco cada 2 semanas, o 2 a 10 mg/kg cada 3 semanas. Los resultados de estos estudios demostraron que la concentración máxima y el área bajo la curva aumentan proporcionalmente según la dosis, estableciéndose una cinética de tipo lineal. Se observó también una depuración de 0.22 l por día y una vida media de eliminación de 26 días.

Actualmente, el pembrolizumab se encuentra disponible en viales de 50 mg, que deben ser almacenados refrigerados entre 2ºC y 8°C. Si bien se estudiaron distintos regímenes de dosis, el único aprobado por la FDA es una dosis de 2 mg/kg cada 3 semanas. Si aparece toxicidad se recomienda suspender la terapia; debe controlarse la aparición de signos y síntomas de neumonitis, colitis, hepatitis, insuficiencia renal, hipertiroidismo, hipotiroidismo y otros efectos adversos mediados por el sistema inmunitario.

Hamid y colaboradores llevaron a cabo un estudio en fase I, no aleatorizado, para evaluar la seguridad y el efecto antitumoral del pembrolizumab. Se utilizaron 3 regímenes de dosis (10 mg/kg cada 2 semanas; 10 mg/kg cada 3 semanas y 2 mg/kg cada 2 semanas) en pacientes con melanoma en estadio avanzado; se incluyeron sujetos con exposición previa a ipilimumab y sin ésta. Del total de 135 individuos incluidos en el estudio, se observó la mayor incidencia de efectos adversos en el grupo que recibió una dosis de 10 mg/kg cada 2 semanas, en comparación con los otros dos regímenes. El 77% de los pacientes demostraron una disminución en el tamaño tumoral, y el promedio de supervivencia libre de progresión se estimó en 7 meses.

El estudio KEYNOTE-001, llevado a cabo por Robert y colaboradores, fue un ensayo en fase I aleatorizado. Se comparó la administración de 2 mg/kg cada 3 semanas de pembrolizumab contra una dosis de 10 mg/kg cada 3 semanas; el criterio principal de valoración fue la tasa de respuesta global. Entre los criterios secundarios de valoración se incluyeron la duración de la respuesta, la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global. Fueron incluidos 178 pacientes con melanoma refractario al tratamiento con ipilimumab. Noventa y uno recibieron dosis de 2 mg/kg y 87 pacientes, dosis de 10 mg/kg. La principal causa de interrupción del tratamiento fue la progresión de la enfermedad, observada en el 34% de los pacientes. Con respecto a la tasa de respuesta global, no se observó una diferencia significativa en ambos subgrupos. La tasa promedio de supervivencia libre de progresión fue de 22 semanas en el subgrupo con dosis de 2 mg/kg, y de 14 semanas en el subgrupo de 10 mg/kg. La principal limitación documentada del estudio fue la falta de un tratamiento alternativo para comparar.

Basándose en los estudios descritos, el pembrolizumab demostró ser una opción prometedora en el tratamiento del melanoma. Estos estudios excluyeron pacientes con compromiso del sistema nervioso central, melanoma ocular, inmunosuresión activa y enfermedades autoinmunes.

Actualmente, el pembrolizumab es considerado para otras indicaciones y como parte del tratamiento combinado del melanoma avanzado. Así, también se encuentran vigentes investigaciones en cáncer renal, cáncer pulmonar de células no pequeñas, cáncer urotelial, cáncer escamoso de cabeza y cuello, mieloma múltiple, cáncer de células de Merkel, micosis fungoide y síndrome de Sezary.

Con respecto a la tolerabilidad y seguridad, se puso de manifiesto una baja incidencia de efectos adversos, entre los cuales los más frecuentes fueron fatiga, astenia, fiebre, resfriados, mialgia y cefalea. Con respecto a los efectos adversos serios, se observaron casos de neumonitis, elevación de las transaminasas, insuficiencia renal, hipotiroidismo, diarrea e insuficiencia adrenal. También, se postula que el pembrolizumab puede provocar toxicidad en el sistema nervioso central.

Al comparar el abanico de efectos adversos del pembrolizumab con otras inmunoterapias, se verifica una menor incidencia con el primero, y clínicamente parece ser bien tolerado. Sin embargo, los investigadores plantearon que la verdadera incidencia y el rango de efectos adversos podrá ser mejor caracterizado con el uso continuado y la disponibilidad de mayor información clínica.

Conclusión

Los investigadores señalaron que, de acuerdo con la literatura disponible, el pembrolizumab demostró actividad en pacientes con melanoma avanzado que habían sido expuestos a terapias previas, incluido el ipilimumab. Más aún, el pembrolizumab parece tener un mejor perfil de efectos adversos al compararlo con otras inmunoterapias disponibles. Actualmente, el costo del vial de 50 mg se estima en US$ 2600, lo que genera un costo aproximado de US$ 7800 por ciclo en un paciente promedio de 70 kg. Los estudios comparados con los esquemas terapéuticos actuales deberán definir la rentabilidad de este tratamiento.

En conclusión, el pembrolizumab en un anticuerpo monoclonal novedoso, primero en su clase, que actúa en la vía de PD-1, promoviendo el reconocimiento del melanoma por el sistema inmunitario. Este fármaco resulta promisorio debido a su buena tolerancia en pacientes con melanoma avanzado, aun luego del progreso con terapias previas. Los autores mencionan que son necesarios más estudios con el objetivo de determinar el verdadero potencial del pembrolizumab en pacientes con melanoma y otras neoplasias malignas.

Especialidad: Bibliografía - Dermatología