Revisión Sobre la Miopatía Inducida por Estatinas

• AUTOR : Chatzizisis Y, Koskinas K, Giannoglou G y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Risk Factors and Drug Interactions Predisposing to Statin-Induced Myopathy: Implications for Risk Assessment, Prevention and Treatment
• CITA : Drug Safety 33(3):171-187, 2010
• MICRO : La miopatía inducida por estatinas es una complicación poco frecuente del tratamiento con estas drogas hipolipemiantes, aunque puede revestir consecuencias graves.

Introducción

La enfermedad cardiovascular aterosclerótica es la causa más frecuente de morbimortalidad en los países desarrollados. Es sabido que la reducción del colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc) atenúa la progresión de la aterosclerosis y reduce el riesgo de padecer eventos cardiovasculares. Las estatinas son ampliamente utilizadas en la prevención primaria y secundaria de la enfermedad cardiovascular. La cantidad de pacientes tratados con estatinas solas o combinadas con otro hipolipemiante llevó a la búsqueda de objetivos más intensivos en relación con los niveles de LDLc.

Si bien las estatinas son seguras y bien toleradas, el principal y más común efecto adverso son los trastornos del músculo esquelético. Este riesgo es pequeño, aunque claro, y depende de la dosis utilizada de cualquiera de las estatinas. La asociación del tratamiento con estatinas y eventos miopáticos graves causó gran preocupación sobre su seguridad. Los autores investigaron los factores de riesgo que precipitan los eventos adversos musculares inducidos por las estatinas y resumieron las directrices actuales sobre el uso de estatinas respecto de su potencial miotoxicidad.

Definición y epidemiología de la miopatía inducida por estatinas

Los investigadores utilizan el término «miopatía» para referirse a todos los trastornos que afectan al músculo esquelético. Dentro del espectro de la miopatía está incluido un aumento asintomático de los valores de la creatina quinasa (CK), mialgias, miositis y rabdomiólisis. El exceso de riesgo global de miopatía atribuido a la utilización de la dosis estándar de estatinas es < 0.01%, aunque la información de los diversos estudios es muy variable. Según la Food and Drug Administration, la frecuencia de miopatía y de rabdomiólisis es de 0.3-2.2 casos y de 0.3-13.5 casos por 1 000 000 de prescripciones de estatinas, respectivamente.

Comparación entre las distintas estatinas

Los distintos trabajos que evaluaron los efectos adversos musculares de las estatinas afirman que se deben a un efecto de clase. Como no existen estudios que las comparen entre sí, los autores no pueden extraer conclusiones sobre el potencial miopático relativo de cada estatina comercializada. El mayor riesgo de rabdomiólisis se observó con la simvastatina en dosis de 80 mg, mientras que el menor se presentó con la fluvastatina y la pravastatina.

Mecanismos de la miopatía inducida por estatinas

La interrupción de la vía de la HMG-CoA reductasa y la depleción de los metabolitos intermedios son la piedra angular de los efectos miotóxicos de las estatinas. Por ejemplo, la deficiencia de colesterol en el sarcolema puede afectar de manera adversa las propiedades físicas de la membrana y desestabilizarla. Además, la disminución de la síntesis de ubiquinona o coenzima Q10 (CoQ10) y, por consiguiente, la depleción energética mediada por las estatinas, fueron propuestas como relacionadas con la etiopatogenia de la miotoxicidad.

Propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas de las estatinas

La pravastatina, la rosuvastatina y, hasta cierto punto, la fluvastatina son hidrófilas, a diferencia de la atorvastatina, la simvastatina y la lovastatina. El sistema enzimático citocromo P450 hepático (CYP) se encarga del metabolismo de todas las estatinas, salvo de la pravastatina. Por lo tanto, la coadministración de otros fármacos o alimentos que afecten el CYP3A4 disminuye el metabolismo hepático de las estatinas lo que conlleva al aumento de su biodisponibilidad y niveles plasmáticos.

Factores de riesgo que precipitan la miopatía inducida por estatinas

Entre los factores que se asocian con el riesgo de miopatía asociada con estatinas los autores destacan: 1) las características del paciente, 2) las propiedades del fármaco y 3) los tratamientos concomitantes.

Con respecto a las características de los pacientes se observó que la edad avanzada (> 80 años), el sexo femenino y una constitución corporal pequeña aumentan el efecto miopático de las estatinas.

Existen diversas variantes genéticas que codifican los receptores de estatinas y las enzimas que las metabolizan, que podrían representar factores genéticos que predisponen a mayor toxicidad. Los polimorfismos genéticos de las isoenzimas del CYP en el hígado y en el intestino delgado también desempeñan un papel relevante.

La incidencia de rabdomiólisis inducida por las estatinas podría ser mayor en los pacientes con antecedentes de miopatías, ya sean hereditarias o adquiridas. Por otra parte, las estatinas se vieron implicadas en el agravamiento de la miastenia grave.

Las enfermedades crónicas sistémicas subyacentes servirían como factores inmodificables que disminuyen el metabolismo y la excreción de las estatinas y, por lo tanto, aumentan su biodisponibilidad. El hipotiroidismo, la diabetes mellitus, la insuficiencia renal, el abuso de alcohol y la disfunción hepática contribuirían a aumentar el riesgo de miopatía.

Además, ciertos factores agudos también contribuirían a exacerbar el riesgo de miotoxicidad, como el consumo de drogas (cocaína, LSD, anfetaminas), las infecciones virales o bacterianas graves, un traumatismo importante y la actividad muscular intensa.

El riesgo de presentar miopatía en los pacientes tratados con estatinas parecería incrementarse a medida que aumenta la dosis. Sin embargo, no parece existir una relación lineal entre los niveles plasmáticos de un determinado compuesto y el riesgo de eventos adversos musculares.

En general, las diferentes estatinas parecen ejercer diversos efectos sobre la actividad de la HMG-CoA reductasa, de acuerdo con la dosis, en células no hepáticas in vitro. Por ejemplo, la toxicidad reducida de la pravastatina podría deberse a su escasa penetración a través de la membrana plasmática y, por lo tanto, a los tejidos extrahepáticos, debido tal vez a sus propiedades hidrófilas.

Los autores hallaron que cerca del 60% de los casos de rabdomiólisis relacionada con las estatinas se asocian con interacciones farmacológicas. El mecanismo subyacente tiene casi siempre una base farmacocinética que involucra la absorción intestinal, la distribución, el metabolismo, la unión a las proteínas y la excreción. En la mayoría de los casos informados se observó competencia a nivel hepático debido a que la mitad de los fármacos son metabolizados por el CYP3A4.

Interacciones con agentes distintos de los hipolipemiantes

Fármacos que afectan al CYP3A4. Los inhibidores de la isoenzima CYP3A4 reducen el metabolismo de las estatinas y aumentan su biodisponibilidad. En el primer tipo de sustancias se encuentran los antimicóticos azólicos, los macrólidos, los bloqueantes de los canales de calcio, un antidepresivo (la nefazodona) y el consumo de más de 1 litro por día de jugo de pomelo.

Los inhibidores de la proteasa del VIH (ritonavir, nelfinavir e indinavir) son inhibidores reconocidos del CYP3A4 y esta propiedad les confiere un mayor potencial miotóxico al combinarse con estatinas de alto riesgo. Otro fármaco que inhibe al CYP3A4 es la ciclosporina, un inmunomodulador utilizado para evitar el rechazo de un órgano trasplantado. Por sus propiedades farmacocinéticas, la pravastatina y la fluvastatina son menos propensas a interactuar con ese fármaco. La combinación de las estatinas con la warfarina produce un aumento de los niveles plasmáticos de ésta, por lo que se requieren controles más exhaustivos.

Interacciones con otros hipolipemiantes

Fibratos. Según la información extraída de los estudios epidemiológicos, la combinación de cualquier estatina con los fibratos aumenta el riesgo de miopatía, la cual suele observarse dentro de las 12 semanas de iniciado el tratamiento. La incidencia con esta combinación es del 0.12%.

Niacina. La niacina no es un factor importante capaz de precipitar la miopatía inducida por estatinas y el tratamiento combinado conlleva un riesgo menor que el uso de fibratos junto con estatinas.

Ezetimibe. La información no muestra un riesgo aumentado de padecer miopatía asociada con el tratamiento combinado de estatinas y ezetimibe.

Recomendaciones para la prevención y el tratamiento de la miopatía inducida por estatinas

La prevención y el reconocimiento precoz de la miopatía inducida por estatinas es la mejor estrategia para su tratamiento y para evitar secuelas graves. El tratamiento debe iniciarse con dosis bajas que se aumentan progresivamente. La administración conjunta de otros fármacos debe evitarse siempre que sea posible.

Los pacientes deben ser advertidos sobre el riesgo y los signos de alarma de la miopatía y sobre las posibles interacciones farmacológicas. La medición rutinaria de la CK no se recomienda, ya que el riesgo de presentar miopatía es casi nulo si se indican estatinas en las dosis habituales a la población general. Sin embargo, debe medirse regularmente en los pacientes de alto riesgo.

La miopatía inducida por estatinas suele ser leve y reversible al suspender el fármaco, si bien en muy pocos casos puede evolucionar hacia la rabdomiólisis. Ante la presunción de tal complicación es necesario descartar las causas más comunes de esos síntomas o de elevación de la CK. Entre las primeras pruebas se incluye la determinación de los niveles de CK, de la función tiroidea y de la función renal.

En caso de que los niveles de CK sean < 10 veces el límite superior de la normalidad y se acompañen o no de síntomas tolerables, los autores recomiendan continuar con la misma dosis de estatinas. Ante la presencia de síntomas tolerables y de valores de CK > 10 veces el límite superior de la normalidad, o si se presenta rabdomiólisis franca, aconsejan suspender las estatinas. Si el paciente presenta síntomas musculares intolerables, sin considerar el valor de CK, se las debe suspender temporalmente.

Conclusión

Los autores concluyen afirmando que las estatinas son los fármacos más eficaces para reducir el LDLc y prevenir así la enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Si bien la miopatía es su efecto adverso más común, las complicaciones musculares graves son infrecuentes y no deberían ser un motivo para evitar su prescripción. Además, se han identificado muchos factores que pueden predisponer o disparar los eventos miopáticos en los pacientes tratados con estatinas. Es necesario realizar una estratificación del riesgo individual al evaluar las características de los pacientes, las medicaciones concomitantes y las propiedades farmacológicas de las estatinas para guiar la toma de decisiones. El uso conjunto de otros hipolipemiantes es una opción para evitar las reacciones secundarias. Dado que estos pacientes suelen recibir diversos fármacos, es fundamental tener en cuenta sus posibles interacciones e informar a los enfermos para que puedan reconocer precozmente los efectos adversos de las estatinas.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica