Revisión sobre los Beneficios de los Antagonistas del Receptor de Angiotensina. Más Allá de los Efectos Antihipertensivos

• TITULO : Revisión sobre los Beneficios de los Antagonistas del Receptor de Angiotensina. Más Allá de los Efectos Antihipertensivos
• AUTOR : Csaba A
• TITULO ORIGINAL : The Different Therapeutic Choices With ARBs. Which One to Give? When? Why?
• CITA : American Journal of Cardiovascular Drugs 16(4): 255-266, Ago 2016
• MICRO : Los antagonistas del receptor de angiotensina son fármacos clave en el tratamiento de la hipertensión. La presente revisión evalúa el diferente perfil de los distintos agentes de esta clase, ampliando el conocimiento sobre su posible utilización en pacientes con comorbilidades concomitantes a la hipertensión.

Introducción

Un hecho clave en la historia del tratamiento de la hipertensión fue la aparición de los antagonistas del receptor de angiotensina (ARA), ya que ampliaron las posibilidades terapéuticas en pacientes intolerantes a los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA). Su elevada eficacia, la ausencia de efectos metabólicos negativos y la falta de acumulación de bradiquinina son algunas de las características beneficiosas de estos agentes. Así, también se observó que generan vasodilatación de pequeños vasos, y posiblemente protección cardíaca y renal adicional, mediante la capacidad de activar a los receptores de angiotensina II tipo 2 (AT2).

Los IECA o los ARA deben ser los agentes de elección en pacientes con microalbuminuria, disfunción renal, enfermedad renal crónica (ERC), síndrome metabólico, diabetes mellitus (DM), ateroesclerosis, angina de pecho crónica estable, infarto de miocardio (IM) previo, fibrilación auricular (FA) e insuficiencia cardíaca (IC), según plantean las más recientes guías internacionales. Sin embargo, a pesar de lo mencionado, no existen suficientes pruebas comparativas entre los distintos ARA entre sí, y las normativas actuales no mencionan cuál debe ser el agente de elección frente a diferentes comorbilidades.

El principal objetivo de la presente revisión fue utilizar las pruebas disponibles para colaborar con la selección del tratamiento indicado en pacientes individuales. En este contexto, se realizó una búsqueda en PubMed, en agosto de 2015, con el objetivo de identificar artículos relevantes sobre la eficacia de los ARA en condiciones clínicas diferentes a la hipertensión. Las palabras clave utilizadas fueron: ‘‘angiotensin receptor blocker’’, ‘‘azilsartan», ‘‘candesartan’’, ‘‘eprosartan’’, ‘‘irbesartan’’, ‘‘losartan’’, ‘‘olmesartan’’, ‘‘telmisartan’’, «valsartan’’ y «fimasartan’’.

Prevención de eventos cardiovasculares y mortalidad

El 30% de las muertes a nivel mundial se asocian a enfermedades cardiovasculares (ECV), y las enfermedades cardíacas isquémicas y el accidente cerebrovascular (ACV) son las principales responsables.

Los efectos sistémicos del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), como la vasoconstricción, la estimulación de la síntesis de aldosterona y la absorción renal de sodio, son bloqueados por la inhibición selectiva de los receptores de angiotensina II tipo 1 (AT1). Del mismo modo, la disfunción endotelial mejora mediante esta inhibición, como consecuencia de una disminución en el estrés oxidativo cardíaco y vascular, en la inflamación, y en el remodelado.

Por otro lado, al bloquear los receptores AT1, aumenta la actividad de la angiotensina II en los receptores AT2, y de esta forma, la bradiquinina, el óxido nítrico, las prostaglandinas, y el monofosfato cíclico de guanosina (GMP), generan un aumento en la natriuresis y en la vasodilatación, confiriendo protección cardiovascular.

En el tratamiento de las ECV, la disminución en los eventos CV, de la mortalidad y de la morbilidad, mediante la reducción de los factores de riesgo existentes, es un objetivo primordial.

Protección cardiovascular

El telmisartán es el único ARA asociado a una reducción en la mortalidad en pacientes con ECV aterotrombótica, según demostró el estudio ONTARGET. En este ensayo, se utilizó un criterio de valoración compuesto por muerte CV, IM, ACV u hospitalizaciones asociadas a IC, y se demostró que la reducción en este criterio era similar en pacientes tratados con telmisartán que lo observado en el grupo tratado con el comparador activo, ramipril.

Además, al comparar losartán con atenolol en el estudio LIFE, se observó con el primero una reducción del riesgo relativo del 13% en un criterio de valoración compuesto por muerte, IM o ACV. De manera llamativa, los beneficios fueron mayores en pacientes diabéticos, en los cuales la mortalidad se redujo en un 39%.

Insuficiencia cardíaca

En pacientes con IC intolerantes a los IECA, el valsartán, el candesartán y el losartán se encuentran indicados como tratamiento de segunda línea.

En el estudio Val-HeFT, el valsartán se comparó con placebo en pacientes con IC no tratados con IECA, y demostró disminuir la mortalidad global en un 33%, y el riesgo de mortalidad y morbilidad en un 44%. Así, también se observaron mejoras significativas en la clase funcional de la New York Heart Association (NYHA), en la fracción de eyección, en los signos y síntomas de la insuficiencia cardíaca, y se asoció a una menor tasa de hospitalizaciones.

Por otro lado, en el estudio RESOLVD, el candesartán demostró un efecto similar al enalapril en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y en la clase funcional de la NYHA, mientras que en el estudio CHARM, el candesartán se comparó con placebo y se asoció a una reducción en el riesgo de mortalidad CV y en las admisiones hospitalarias por IC.

Por último, los estudios ELITE I y II evaluaron a pacientes ancianos con IC, y se demostró que, en términos de mortalidad global, muerte súbita y paros cardiacos reanimados, el tratamiento con losartán era similar al captopril.

Infarto de miocardio

En el estudio VALIANT, el valsartán demostró generar cambios similares en el volumen cardíaco, en la fracción de eyección y en el tamaño del infarto basal, al compararlo con ramipril. Así, también demostró ser no inferior al captopril en términos de mortalidad global y CV, IM e IC.

Asimismo, en el estudio TRANSCEND, el telmisartán se asoció a una reducción significativa en el número de IM en pacientes hipertensos, al compararlos con pacientes normotensos.

Accidente cerebrovascular

En el estudio LIFE, el losartán demostró disminuir el riesgo global de ACV, de ACV fatal y de ACV aterotrombótico, al compararlo con el atenolol. Por lo mencionado, este ARA se encuentra indicado en pacientes hipertensos con riesgo de ACV.

El tratamiento con candesartán también demostró una reducción significativa en el riesgo relativo de ACV global en pacientes ancianos con hipertensión sistólica aislada, al compararlo con otros tratamientos antihipertensivos.

Fibrilación auricular

El análisis post hoc de los ensayos LIFE, VALUE, CHARM y Val-HeFT, demostró que tanto el losartán como el valsartán y candesartán se asocian a una disminución del 20% al 35% en el surgimiento de nuevas FA.

Por otro lado, el telmisartán demostró disminuir la recurrencia de FA al compararlo con carvedilol, amlodipina y ramipril.

Prevención de la diabetes mellitus y de los factores de riesgo asociados

La DM es un factor de riesgo CV y un factor predictivo de riesgo independiente de IC, ACV y enfermedad arterial periférica. La sensibilidad a la insulina mejora mediante la inhibición del SRAA y además los ARA pueden activar el receptor gamma activado por activador de peroxisomas (PPAR-gamma), aumentar el flujo sanguíneo muscular, regular positivamente la expresión del transportador de glucosa en el músculo, inhibir el factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta) bloqueando la fibrosis, y estimular y modular la señalización por insulina, lo que les confiere propiedades antidiabéticas.

En un metanálisis de 8 ensayos clínicos, el telmisartán demostró ser superior que otros ARA en la reducción de la glucosa en ayunas y en el aumento de los niveles de adiponectina.

Protección renal

En pacientes con ERC, el aumento de la presión intraglomerular asociada a la actividad del SRAA produce daño capilar, proteinuria, inflamación intersticial y fibrosis. Para la prevención de la aparición de enfermedad renal en estadio terminal los ARA demostraron ser agentes antihipertensivos eficaces, según demostró un metanálisis reciente.

En el estudio RENAAL, realizado en pacientes con nefropatía diabética, el losartán se comparó con placebo, y demostró disminuir el riesgo de ERC en un 28%, así como la excreción de proteínas urinarias en un 35%.

Por otro lado, el tratamiento con telmisartán fue eficaz en mejorar la proteinuria y prevenir su progresión, según demostró un metanálisis basado en 20 estudios aleatorizados.

El valsartán demostró enlentecer significativamente el progreso de la disfunción renal, redujo la duplicación de los niveles de creatinina sérica, y demoró la aparición de enfermedad renal en estadio terminal en pacientes hipertensos, mientras que el candesartán, en el estudio CALM, disminuyó la relación albúmina/creatinina en un 30%.

Obesidad y síndrome metabólico

La hipertensión se encuentra asociada a la obesidad abdominal, y los individuos obesos e hipertensos tienen mayor predisposición a presentar diabetes. Las drogas que inhiben al SRAA no presentan efectos metabólicos negativos, lo que representa una ventaja de estos fármacos. Los diuréticos tiazídicos y los betabloqueantes fomentan la resistencia a la insulina, los bloqueantes de calcio dihidropiridínicos no tienen efectos en el metabolismo de la glucosa, y los IECA y los ARA pueden estimular la sensibilidad a la insulina. Además, el telmisartán es un agonista de PPAR-gamma, lo que se asocia a beneficios tanto hemodinámicos como metabólicos.

Un metanálisis reciente demostró que el telmisartán, en pacientes con síndrome metabólico, mejora significativamente la glucemia en ayuno, la insulina, la hemoglobina glicosilada (HbA1c) y el índice HOMA.

Hiperuricemia

En aproximadamente el 25% de los pacientes hipertensos, se encuentran niveles séricos aumentados de ácido úrico (AU), y diversas observaciones plantean que la hiperuricemia es un factor de riesgo independiente de ECV. El losartán y pratosartán demostraron ser potentes inhibidores del transportador renal de AU (URAT1), sin embargo, el candesartán, olmesartán y valsartán no demostraron este efecto.

Disfunción eréctil

La hipertensión se asocia íntimamente con la disfunción eréctil (DE), y esta última se considera un factor predictivo temprano de enfermedad cardíaca coronaria silente. En lo que respecta a la función sexual, diversos estudios clínicos y preclínicos demostraron los efectos beneficiosos de los ARA, sin embargo, no todos los estudios fueron concluyentes.

El valsartán se asoció a un aumento en la tasa de relaciones sexuales por semana, y generó una reducción en la DE, en diversos estudios a gran escala en pacientes hipertensos. El losartán también demostró mejorar la función eréctil, la satisfacción sexual y la frecuencia de actividad sexual en pacientes hipertensos.

El futuro de los antagonistas del receptor de angiotensina: protección de la función cognitiva

La disfunción vascular y la hipertensión se asocian con el desarrollo de demencia y la declinación de la función cognitiva. Más aún, la hipertensión también parece aumentar el riesgo y la progresión de la enfermedad de Alzheimer.

Algunos de los efectos protectores de los ARA, son consecuencia de la asociación entre el bloqueo selectivo de los receptores de AT1 y el aumento en la activación del receptor AT2.

El telmisartán demostró disminuir la declinación cognitiva asociada a la hipertensión, no solo por su efecto en el receptor AT1, sino también por la activación de PPAR-gamma en el hipocampo.

Conclusión

Los autores concluyen que para prevenir eventos CV en pacientes de alto riesgo, el telmisartán, y eventualmente, el losartán son los ARA de elección. Así, también mencionan que en pacientes con IC, el losartán, el candesartán, y el valsartán deben ser elegidos, mientras que en pacientes con antecedentes de FA, el uso de telmisartán puede ser recomendado.

Por otro lado, los autores refieren que el losartán, el telmisartán, el candesartán y el valsartán demostraron propiedades protectoras en pacientes con riesgo de presentar DM. En este contexto, en pacientes con nefropatía diabética, el losartán (o el irbesartan) deben ser considerados los ARA de elección.

Los investigadores también mencionan que el telmisartán, debido sus propiedades de sensibilizador de la insulina, debe considerarse en los pacientes obesos e hipertensos con signos de síndrome metabólico, y que el losartán debe ser elegido en pacientes con elevados niveles de AU. Refieren también que el valsartán, el irbesartán y el losartán fueron los ARA más investigados en pacientes con DE.

Por último, los investigadores plantean que diversos ARA demostraron reducir la incidencia y la progresión de EA y de demencia, y que es necesario profundizar la investigación sobre la relación entre los ARA y las enfermedades asociadas a deterioro cognitivo, ya que su uso podría recomendarse en pacientes con riesgo elevado de demencia.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología