Revisión sobre los Factores Derivados del Tejido Adiposo y sus Efectos sobre el Balance Energético

• AUTOR: Badman MK y Flier JS
• TITULO ORIGINAL: The Adipocyte as an Active Participant in Energy Balance and Metabolism
• CITA: Gastroenterology 132(6):2103-2115, May 2007
• MICRO: Los factores derivados del tejido adiposo tienen numerosos efectos sobre la biología básica de la obesidad y proveen objetivos potenciales para el tratamiento de la obesidad y sus consecuencias metabólicas adversas.

Introducción

El concepto de obesidad como manifestación de una simple ecuación que refiere que la energía consumida excede a la energía gastada se ha modificado según se ha comprendido que las reservas energéticas corporales se encuentran cuidadosamente controladas por sistemas complejos que regulan el consumo de alimentos, el metabolismo y el gasto energético.

Regulación del balance energético

La regulación metabólica se basa en la captación y señalización de la ingesta de nutrientes, de los combustibles circulantes, de los depósitos energéticos y de la demanda energética. Estas señales pueden generarse por eventos a corto plazo, como la ingestión de una comida, o producirse a largo plazo, como en el caso del grado de adiposidad. Las ramas efectoras alteran la conducta, la disponibilidad de combustible y el gasto energético a través de la tasa metabólica basal y la actividad física, crecimiento y capacidad reproductiva. Estas complejas interacciones requieren un alto grado de integración, que en su mayor parte se produce en el sistema nervioso central. El hipotálamo, un centro clave para la integración y el control del balance energético, se comunica con áreas efectoras en el cerebro anterior y posterior que controlan el sistema nervioso autónomo.

Leptina

La ausencia de esta hormona derivada del tejido adiposo se asocia con obesidad grave en modelos murinos. Por otra parte, pacientes con obesidad secundaria a déficit de leptina fueron tratados eficazmente con leptina recombinante. La leptina es una hormona para la señalización de la suficiencia de energía, más que una señal para perder peso. En estado prandial, los niveles circulantes de leptina son paralelos a la masa de tejido adiposo y reflejan el estado nutricional reciente, dado que disminuyen poco después del inicio del ayuno.

La leptina tiene acciones en el cerebro y en tejidos periféricos que incluyen el páncreas, hígado, tejido adiposo y sistema inmunitario. La función de la leptina a nivel hipotalámico comprende la homeostasis energética y es importante para la función reproductiva. El receptor de leptina se halla altamente expresado en el núcleo arcuato del hipotálamo en animales. Dentro de este núcleo, las neuronas que expresan proopiomelanocortina (POMC) y el transcripto regulado por anfetamina y cocaína (CART) promueven el gasto energético y son activadas por la leptina. En contraste, las neuronas que expresan neuropéptido Y, péptido relacionado con Agouti (AgRP), promueven la ingesta alimentaria y el aumento de peso y son inhibidas por la leptina. Otras áreas con receptores para leptina que pueden ser importantes para la homeostasis energética comprenden el hipotálamo ventromedial y el área tegmental ventral. En seres humanos, se han informado síndromes de obesidad resultantes de mutaciones de leptina o de su receptor.

La deficiencia de leptina se manifiesta con obesidad grave de inicio temprano, hiperfagia, hiperinsulinemia, hipogonadismo y alteración de la función de los linfocitos T. Las características de los sujetos con mutación del receptor de leptina son similares a las del déficit de leptina, aunque varias de ellas son menos graves, como el índice de masa corporal y la ingesta de energía ad libitum. Esto señala la posibilidad de vías alternativas de la acción de la leptina independientes de las mediadas por el receptor identificado hasta el momento. La deficiencia de la señalización de la leptina no es una causa común de obesidad.

La diabetes tipo 2 (DBT2) es probablemente la enfermedad asociada con mayor frecuencia con resistencia a la leptina. El receptor de leptina carece de actividad quinasa intrínseca, pero se une de modo no covalente con JAK2 (Janus activating kinase) que media la fosforilación de 3 grupos de moléculas de tirosina. Estos grupos incluyen la autofosforilación de sitios de JAK2, y Tyr985 y Tyr1138 del receptor de leptina que desencadena 3 cascadas diferentes de señalización. La autofosforilación de JAK2 permite la interacción con el sustrato del receptor de insulina y la activación de la vía de la fosfatildilinositol 3 quinasa (PI3K). La fosforilación de Tyr985 conduce a la activación de la vía ERK1/2 (extracellular signal-related kinase). La fosforilación de Tyr1138 conduce a la activación génica a través de STAT3 (signal transduce and activator of transcription). La mayoría de las acciones de la leptina están mediadas por la inducción de la expresión génica. Existe un sistema de retroalimentación celular mediante el cual STAT3 fosforilado induce la expresión de SOCS3 (suppressor of cytokine signaling), un potencial mediador de la resistencia a la leptina neuronal.

Otros productos secretados por los adipocitos

Adiponectina

La administración de adiponectina a roedores reduce la masa grasa mediante la estimulación de la oxidación muscular de ácidos grasos. En primates, existe una fuerte relación entre los bajos niveles circulantes de adiponectina y la aparición del síndrome metabólico (SM). En seres humanos, la adiponectina circulante se encuentra disminuida en la obesidad, pero puede aumentar en caso de reducción de peso o tratamiento con tiazolidinedionas. Los estados asociados con bajos niveles de adiponectina se asocian con resistencia a la insulina (RI), dislipidemia y aterosclerosis. Hay 2 receptores probables de la adiponectina, adipoR1 y R2, hallados en músculo, que causan la fosforilación de la proteinquinasa activada por adenosin monofosfato (AMPK), lo que conduce a la fosforilación de la acetil-CoA carboxilasa. Por lo tanto, la adiponectina es un fuerte candidato como señal periférica insulinosensibilizante. AdipoR1 y R2 se expresan en el núcleo paraventricular, la amígdala, el área postrema y en áreas periventriculares.

Resistina

Es una hormona peptídica expresada por macrófagos en seres humanos. Varios estudios epidemiológicos realizados en seres humanos no han logrado demostrar una relación clara entre la expresión de resistina en el tejido adiposo o los niveles circulantes de ésta y la adiposidad o RI. La inducción de resistina por las citoquinas puede ser una conexión entre la obesidad y los estados inflamatorios que resultan en RI. Sin embargo, el papel de la resistina en seres humanos aún es incierto.

Proteína ligadora de retinoides 4

En seres humanos, los niveles circulantes de la proteína ligadora de retinoides 4 (RBP4) tienen correlación con la adiposidad corporal, la obesidad abdominal, los niveles de insulina y correlación inversa con la sensibilidad a la insulina. En consecuencia, es común que los niveles circulantes de RBP4 se encuentren aumentados en seres humanos con intolerancia a la glucosa o DBT. Los niveles séricos de RBP4 se reducen tras la pérdida de peso.

Visfatina

Es una molécula secretada por los adipocitos viscerales, idéntica a una citoquina derivada de los linfocitos identificada como un factor estimulante de colonias pre-B más de una década atrás. Este factor inhibe la apoptosis de neutrófilos activados y ha sido relacionado con estados inflamatorios, incluyendo lesión pulmonar aguda. La visfatina se une y activa al receptor de insulina mediante un sitio diferente del de la insulina. Los estudios recientes sugieren que la visfatina podría ser un importante regulador inmunitario con propiedades proinflamatorias potenciales.

Inhibidor de serina-proteasas derivado del tejido adiposo visceral (vaspina)

La vaspina es un nuevo miembro de 45 kd a 50 kd de la superfamilia de la serpina. Las serpinas constituyen un grupo de moléculas relacionadas estructuralmente, así denominadas por su actividad inhibidora de la serina proteasa. Se han identificado más de 500 serpinas diferentes; la mejor caracterizada es la alfa 1 antitripsina. Entre otras funciones, las serpinas se encuentran involucradas en la conversión y el transporte hormonal, la inhibición de las cascadas proinflamatorias, activación del complemento, fibrinólisis y angiogénesis. La expresión de la vaspina es específica del tejido adiposo y es regulada por PPAR gamma. La administración de vaspina humana recombinante mejora la sensibilidad a la insulina y la tolerancia a la glucosa y normaliza la expresión génica del tejido adiposo en modelos murinos de obesidad inducida por la dieta. En los seres humanos, la expresión de vaspina no se encuentra limitada al tejido adiposo visceral sino que comprende el subcutáneo. La expresión de vaspina presenta correlación con el nivel de adiposidad y su detección es infrecuente en sujetos delgados.

Inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1)

Es otro miembro de la superfamilia de las serpinas, secretado al menos en parte por los adipocitos. PAI-1 es el inhibidor primario de la fibrinólisis e inactiva el activador del plasminógeno y también podría estar involucrado en la angiogénesis y aterogénesis. Como sucede con muchos factores secretados por adipocitos, su expresión y secreción son máximas en depósitos grasos viscerales. Los niveles circulantes de PAI-1 se encuentran aumentados en el SM. La mejoría de la sensibilidad a la insulina mediante la pérdida de peso o el tratamiento con metformina o tiazolidinedionas reduce los niveles circulantes de PAI-1. Por lo tanto, el PAI-1 es más que un biomarcador del SM y, en contraste con vaspina, tiene efectos negativos que pueden contribuir al estado inflamatorio procoagulante de la obesidad.

Péptido similar a angiopoyetina 4 (ANGPTL4)

Esta molécula representa una señal entre múltiples sitios, incluido el tejido adiposo, hígado e intestino, que se integra a nivel del adipocito para prevenir el depósito de grasa e incrementar su movilización.

Adipoquinas

El factor de necrosis tumoral alfa y la interleuquina 6 son las citoquinas producidas por el tejido adiposo más estudiadas. Los niveles circulantes de ambas se encuentran aumentados en sujetos obesos y se asocian con RI, pero disminuyen con la reducción de peso.

Síntesis de corticoides por el tejido adiposo

El exceso de tejido adiposo puede generar cantidades significativas de hormonas esteroides. La oxidorreductasa 11betaHSD1 se expresa fuertemente en los depósitos de grasa visceral, donde aumenta la producción local de cortisol o corticosterona, lo que ha sido relacionado con el SM.

Conclusiones

El hábito corporal es la expresión de la interacción entre los factores genéticos y el ambiente. En la época actual, se observa una modificación del ambiente respecto de la disponibilidad de alimentos y del gasto energético. El tejido adiposo contribuye de modo dinámico a la homeostasis energética. Las señales derivadas de diferentes depósitos adiposos difieren en términos de moléculas de señalización específicas, del estímulo para su liberación y de los potenciales blancos sistémicos, que incluyen el cerebro, hígado, músculo, páncreas y sistema inmunitario. En el medio ambiente actual, las señales fisiológicas pueden resultar en consecuencias patológicas. La mayor comprensión de los mecanismos moleculares que conducen a la obesidad podría proveer en el futuro agentes farmacológicos útiles para un control del peso seguro y eficaz.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica