Revisión sobre los Mecanismos Moleculares de Adhesión y Agregación Plaquetaria

• AUTOR: Ruggeri Z, Loredana Mendolicchio G
• TITULO ORIGINAL: Adhesion Mechanisms in Platelet Function
• CITA: Circulation Research 100(12):1673-1685, Jun 2007
• MICRO: En los últimos años se han realizado importantes avances en la comprensión de los mecanismos involucrados en la formación de trombos. El advenimiento de nuevas tecnologías para el desarrollo de drogas permitirá la traducción de estos conocimientos en estrategias terapéuticas más eficientes para prevenir la hemorragia excesiva y la trombosis.

Introducción

La adhesión plaquetaria es una función esencial en respuesta a la lesión vascular y constituye el primer paso por el que las plaquetas se unen mediante receptores específicos de membrana a componentes celulares y de la matriz extracelular de la pared vascular y tejidos. Luego de la adhesión a las lesiones vasculares, las plaquetas pueden reclutar plaquetas adicionales y leucocitos hacia el sitio de lesión, que inician la respuesta inmunitaria. Esto se produce por la aparición de diferentes moléculas de adhesión, capaces de atraer distintas células circulantes, sobre la membrana plaquetaria.

Adhesión y agregación plaquetaria

Ambas funciones involucran la transición de plaquetas libres desde la circulación a la unión a una superficie; en general, mediada por el mismo par de ligando y receptor. En el caso de la adhesión, la superficie es la matriz extracelular (MEC) o la membrana de otras células de la pared vascular y tejidos y, en el caso de la agregación, la superficie es la membrana de otras plaquetas localizadas en los sitios de trombos.

Efectos de condiciones hidrodinámicas sobre la adhesión y agregación plaquetaria

Las plaquetas son esenciales para la hemostasia normal y, en particular, para detener el sangrado de arteriolas, en las que el estrés de rozamiento (ER) es elevado. En condiciones patológicas, las plaquetas son el contribuyente principal de la trombosis arterial, que suele aparecer en sitios de aterosclerosis con estenosis de la luz vascular, en los que los niveles de ER son considerablemente superiores en comparación con los de la circulación normal.

La frecuencia de rozamiento (FR) se relaciona de manera directa con la velocidad del flujo, incluso la velocidad de las células en la capa de líquido adyacente a la pared vascular, y limita el tiempo de contacto entre los receptores de membrana y los sustratos inmovilizados en la pared vascular. Por lo tanto, la eficiencia del reclutamiento celular sobre la superficie disminuye con la mayor FR.

El ER tiene influencia sobre la duración de una unión una vez formada. Las diferentes vías de adhesión plaquetaria se ven afectadas en diversas formas por la creciente fuerza de rozamiento que depende de las propiedades biomecánicas de cada par receptor-ligando. Por encima de la FR umbral de 500 a 800 seg^-1 en la sangre humana, sólo la interacción entre el dominio A1 del factor de von Willebrand (VWF-A1) y la glicoproteína de membrana Ibalfa (GPIbalfa) puede iniciar la adhesión plaquetaria. La formación de trombos altera las condiciones hemodinámicas mediante la restricción de la luz vascular, por lo que la velocidad del flujo debe aumentar para mantener la misma tasa de flujo volumétrico. Esto conduce a mayor FR y ER. Los impedimentos dinámicos del flujo que influencian la adhesión de plaquetas aisladas a la pared vascular afectan también el reclutamiento de plaquetas circulantes a un trombo en formación. El umbral de FR involucra el límite superior para la función de la mayoría de los demás ligandos en ausencia de VWF.

Adhesión plaquetaria inicial a superficies trombogénicas

De acuerdo con las proteínas de la matriz expuestas a la sangre y a las condiciones hemodinámicas, la adhesión plaquetaria requiere la función sinérgica de diferentes receptores plaquetarios, lo que conduce a activación y agregación plaquetaria. Los componentes de la MEC que reaccionan con las plaquetas incluyen el colágeno, el VWF, la fibronectina, la laminina, la fibulina y la trombospondina. El fibrinógeno, la fibrina y la vitronectina son sustratos trombogénicos que se unen a la MEC en sitios de lesión.

Adhesión plaquetaria a VWF

El VWF es único por su papel como iniciador de la adhesión plaquetaria y por mantener la agregación en condiciones de ER elevado. Estas funciones se realizan mediante la unión de GPIbalfa del complejo del receptor GPIb-IX-V de la membrana plaquetaria al dominio A1 del VWF inmóvil expuesto a la circulación. El VWF subendotelial -como componente de la MEC de las células endoteliales, asociado con los filamentos de colágeno tipo IV- puede soportar en forma directa la adhesión plaquetaria. La hemostasia puede ser normal en ausencia de VWF endotelial endógeno y en presencia de VWF plasmático. Por lo tanto, la interacción entre el VWF circulante con los tejidos vasculares y perivasculares expuestos es un evento temprano clave en la formación de trombos.

El VWF plasmático puede ser inmovilizado sobre superficies endoteliales mediante la unión a componentes de la MEC y la asociación con otros multímeros de VWF. El principal sustrato de unión del VWF es el colágeno, en particular los de tipo I y III de las capas profundas de la pared vascular, y el tipo VI de la matriz subendotelial. La heparina, los sulfátidos y la fibrina proveen sitios adicionales de interacción.

Las plaquetas no presentan interacción con el VWF soluble circulante pero se adhieren rápidamente al expuesto. Esto es necesario para prevenir la agregación plaquetaria intravascular y ha conducido al concepto de que el VWF de superficie debe sufrir un cambio conformacional para posibilitar la interacción con GPIbalfa e iniciar la adhesión plaquetaria. Este cambio puede exponer los sitios funcionales repetidos presentes en el VWF multimérico, lo que permite un sustento más eficiente de las interacciones adhesivas como resultado de la unión multivalente.

Las plaquetas presentan 2 sitios principales de unión para el VWF, GPIbalfa y la integrina alfaIIb-beta3. Ambos receptores plaquetarios del VWF se unen a varios ligandos que pueden mediar la adhesión a otras plaquetas y células.

Recientemente se ha demostrado la capacidad de plaquetas no activadas de formar agregados que se unen firmemente a VWF inmovilizado en condiciones de ER extremadamente elevado.

Adhesión plaquetaria al colágeno

La membrana plaquetaria presenta varios receptores para colágeno que incluyen la integrina alfa2-beta1, GPVI, GPIV (CD-36) y la proteína de 65 kDa (p65), específica para colágeno tipo 1. De ellos, sólo el receptor alfa2-beta1 y GPVI presentan un papel definido en las interacciones entre colágeno y plaquetas.

Aun en un estado de baja afinidad, alfa2-beta1 puede mediar la adhesión plaquetaria a colágeno antes de la activación inducida por GPVI. Este último se considera indispensable para las interacciones normales entre las plaquetas y el colágeno.

Adhesión plaquetaria a fibronectina

La fibronectina es un sustrato de adhesión esencial en muchos procesos biológicos fundamentales. Las plaquetas poseen 2 receptores principales para fibronectina: alfa5-beta1 y alfaIIb-beta3; este último requiere ser activado para funcionar.

Adhesión plaquetaria a fibrinógeno/fibrina

Además de su papel en la agregación plaquetaria, el fibrinógeno inmóvil es un sustrato para la unión de plaquetas en condiciones de flujo, mediado en forma selectiva por alfaIIb-beta3 en la conformación presente en plaquetas no activadas. La fibrina -un polímero insoluble de fibrinógeno- retiene la capacidad de adhesión plaquetaria, mediante lo cual puede tener sinergia con el VWF inmóvil.

Adhesión plaquetaria a trombospondina

Las trombospondinas son una familia de proteínas de adhesión. La trombospondina-1 se acumula en gránulos alfa plaquetarios y, luego de la secreción inducida por la activación, se une a la membrana plaquetaria e interviene en la adhesión. Además, esta proteína es abundante en placas de ateroma. Se demostró que la adhesión a trombospondina-1 es independiente del VWF aunque está mediada por GPIb, con una contribución menor de GPIV sólo luego de la activación plaquetaria.

Adhesión plaquetaria a laminina

La MEC subendotelial expresa diferentes formas de laminina que, cuando son expuestas a la sangre, constituyen sustratos potenciales para la adhesión plaquetaria en sitios de lesión vascular. Las formas subendoteliales incluyen laminina 8 (alfa4-beta1-gamma1) y 10 (alfa5-beta1-gamma1). Al ser activadas, las plaquetas también secretan laminina 8, 10 y 11 (alfa5-beta2-gamma1).

Agregación plaquetaria

El crecimiento del trombo depende de la formación de uniones entre las plaquetas (agregación plaquetaria). El fibrinógeno y el VWF, así como GPIa y alfaIIb-beta3, desempeñan papeles diferentes pero complementarios de acuerdo con las condiciones dinámicas de flujo.

Estabilización del trombo

Luego de la activación y agregación plaquetaria, en respuesta a la lesión vascular, tienen lugar diferentes mecanismos de adhesión que consolidan la estabilidad del trombo en formación.

Conclusiones

En los últimos años se han realizado importantes avances en la comprensión de los mecanismos involucrados en la formación de trombos. Los modelos animales con deleciones o mutaciones génicas determinadas han contribuido en gran medida a este progreso. Por último, el advenimiento de nuevas tecnologías para el desarrollo de drogas permitirá la traducción de estos conocimientos en estrategias terapéuticas más eficientes para prevenir la hemorragia excesiva y la trombosis.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica