Riesgo de Accidente Cerebrovascular Isquémico en Relación con el Uso de Inhibidores Selectivos de la Ciclooxigenasa-2

• TITULO : Riesgo de Accidente Cerebrovascular Isquémico en Relación con el Uso de Inhibidores Selectivos de la Ciclooxigenasa-2
• AUTOR : Schade R, Garbe E, Andersohn F y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Cyclooxygenase-2 Selective Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs and the Risk of Ischemic Stroke: A Nested Case-Control Study
• CITA : Stroke 37(7):1725-1730, Jul 2006
• MICRO : Los resultados en conjunto sugieren que el tratamiento con inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 aumenta el riesgo de eventos cerebrovasculares; sin embargo, el exceso de riesgo difiere entre los agentes de la misma clase, de modo que participarían otros mecanismos, además de la inhibición de la enzima.

Introducción

Desde que se dejó de comercializar el rofecoxib, sobre la base de los resultados del estudio controlado con placebo Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx (APPROVe), en el cual se refirió un aumento de la incidencia de infarto agudo de miocardio (IAM) y accidente cerebrovascular (ACV), la seguridad de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX) 2 ha sido tema de gran debate y preocupación. Dos estudios con celecoxib y valdecoxib también sugirieron mayor riesgo cardiovascular, un fenómeno que indicaría un efecto de clase para todos los inhibidores selectivos de la COX-2. Sin embargo, en la mayoría de los estudios al respecto se consideró un criterio cardiovascular combinado de valoración como consecuencia del tamaño reducido de las muestras. Si bien en numerosos trabajos epidemiológicos se analizó la asociación entre el riesgo de IAM y el uso de inhibidores selectivos de la COX-2, la información para el ACV isquémico es mucho más limitada. Aunque en 2 trabajos se evaluó esta posible vinculación, en ninguno de ellos se tuvieron en cuenta los factores de riesgo cerebrovascular. El objetivo del presente estudio anidado de casos y controles fue evaluar la relación entre el uso de inhibidores selectivos de la COX-2 y el riesgo de ACV isquémico a partir de la información proporcionada por la UK General Practice Research Database (GPRD).

Pacientes y métodos

El sistema comenzó en 1987 y en la actualidad aporta información para más de 8.9 millones de pacientes registrados por médicos generales seleccionados. A partir del registro se obtuvo información sobre las características de los enfermos (edad, sexo, hábito de fumar, talla y peso), los tratamientos prescriptos, los diagnósticos, las derivaciones y los antecedentes clínicos.

Para el presente estudio se consideraron todos los enfermos que tuvieron, al menos, una prescripción de antiinflamatorios no esteroides (AINE) entre 2000 y 2004. Se incluyeron pacientes de al menos 40 años en el momento del ingreso en el sistema de registro; se excluyeron los que tenían diagnóstico de ACV (pero no los pacientes con diagnóstico de accidente isquémico transitorio), aneurismas o tumores cerebrales y esclerosis múltiple.

Se identificaron todos los pacientes con diagnóstico de ACV o ACV isquémico (n: 3997); la muestra final para los análisis estuvo integrada por 3156 enfermos. Para cada caso se seleccionaron al azar 4 controles comparables en edad, sexo y año de ingreso en la cohorte.

Se identificaron todos los AINE prescriptos en el año previo a la fecha índice. Los AINE se categorizaron en distintos grupos de exposición: rofecoxib, celecoxib, etoricoxib, diclofenac, ibuprofeno, naproxeno y otros; se determinó la duración de cada prescripción. Se consideró la exposición actual (prescripción que terminó en los 14 días anteriores a la fecha índice), reciente (cuando la prescripción finalizó entre 15 y 183 días antes de la fecha índice) y pasada (cuando culminó entre 184 días y un año antes de la fecha índice). En el análisis de sensibilidad se aplicaron períodos diferentes para definir el uso actual (0, 7, 30 y 90 días).

Se calculó la dosis diaria de los inhibidores selectivos de la COX-2, la cual pudo ser baja o intermedia a alta; las dosis de separación de ambas categorías fueron de 25 mg para el rofecoxib, 200 mg para el celecoxib y 60 mg para el etoricoxib. En el grupo de tratamiento actual con inhibidores selectivos de la COX-2 se calculó la duración del tratamiento continuo (< 3, 3 a 12 meses y > 12 meses).

Para cada AINE se calculó el odds ratio (OR) de ACV isquémico en relación con la dosis y la utilización continua de estos fármacos; en los modelos se tuvieron en cuenta los factores importantes de riesgo de ACV, como la enfermedad cerebrovascular, la fibrilación auricular y la hipertensión arterial, entre otros. La interacción con estas variables se determinó con cocientes de probabilidades. Para todos los análisis, el grupo de referencia estuvo constituido por los pacientes sin exposición a AINE en el transcurso del año anterior a la fecha índice. Los valores de p < 0.05 se consideraron significativos. Se calculó el exceso de riesgo asociado con el uso de inhibidores selectivos de la COX-2 (exceso de riesgo = [OR-1] x cociente de incidencia en los enfermos sin exposición).

Resultados

Un total de 3156 pacientes reunieron los criterios de inclusión para el presente trabajo (55% eran varones); de manera aleatorizada se seleccionaron 11 859 controles. Todos los casos con al menos un control comparable (n: 3094) se incluyeron en los análisis.

Un total de 2451 casos (79.2%) y 9100 controles (76.7%) habían estado expuestos a algún AINE en el transcurso del año anterior al evento índice. El 34.3% de los casos (n: 1060) y el 33.7% de los controles (n: 3990) utilizaban AINE en el momento del estudio.

La utilización actual de rofecoxib (OR =1.71; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1.33 a 2.18) y de etoricoxib (OR =2.38; IC 95%: 1.10 a 5.13), no así de celecoxib (OR =1.07; IC 95%: 0.79 a 1.44), se asoció con un riesgo significativamente mayor de ACV isquémico; los OR aumentados para el rofecoxib y el etoricoxib se mantuvieron de la misma forma en los modelos en los que se incluyeron solo los pacientes tratados recientemente. La aplicación de otros períodos de ventana para definir el uso actual se asoció con los mismos resultados. Para los AINE no selectivos, el uso actual de diclofenac y otros AINE (incluidas las combinaciones) también aumentó el riesgo de ACV. El uso reciente de rofecoxib, no así de etoricoxib y de celecoxib, se relacionó con un incremento del riesgo. La utilización pasada de inhibidores selectivos de la COX-2 no elevó el riesgo de ACV isquémico.

Para el rofecoxib y el etoricoxib, los OR tendieron a aumentar en relación con la dosis diaria más elevada y con el tratamiento más prolongado; no se observaron interacciones con el sexo (p = 0.11) o la edad (p = 0.43). Tampoco hubo modificaciones significativas para el riesgo de los AINE en función de la presencia o la ausencia de enfermedad cerebrovascular, fibrilación auricular o hipertensión arterial. Incluso en los pacientes sin ninguno de estos factores de riesgo, los OR para el rofecoxib y el etoricoxib fueron elevados, aunque en el último caso las diferencias no fueron significativas. En el análisis en el subgrupo de enfermos con datos disponibles sobre el hábito de fumar y el índice de masa corporal (77% de la totalidad de la cohorte), los resultados fueron similares. El exceso de riesgo de ACV isquémico para el uso actual de rofecoxib y etoricoxib fue de 0.21% y 0.41% por año, respectivamente, es decir, 21 y 41 casos más, en ese orden, por cada 10 000 personas expuestas por año.

Discusión

En el presente estudio de observación, la utilización actual de rofecoxib y de etoricoxib, pero no de celecoxib, aumentó el riesgo de ACV isquémico; los OR se incrementaron en relación directa con la dosis de los fármacos y la duración del tratamiento. Cabe destacar que incluso en los enfermos sin antecedentes de enfermedad cerebrovascular, fibrilación auricular e hipertensión arterial, el tratamiento con etoricoxib y rofecoxib se asoció con un mayor riesgo de ACV.

Los resultados del presente trabajo coinciden con los del Adenomatous Poly Prevention on Vioxx (APPOVe), en el cual se comprobó el doble de riesgo de ACV isquémico en los enfermos tratados con rofecoxib respecto de los individuos asignados al placebo. En cambio, en el Vioxx Gastrointestinal Outcome Research (VIGOR), el uso de rofecoxib no aumentó el riesgo de ACV isquémico en comparación con el tratamiento con naproxeno. Por su parte, la falta de incremento del riesgo en relación con el celecoxib, observada en esta ocasión, coincide con los hallazgos del Adenoma Prevention with Celecoxib (APC), en el cual el porcentaje de ACV no mortal fue similar en el grupo con celecoxib, en dosis de 400 mg por día, y en el grupo con placebo. En el Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study (CLASS), en el que se compararon dosis diarias de celecoxib de 800 mg respecto de diclofenac en dosis de 150 mg y de ibuprofeno en dosis de 2400 mg, el porcentaje de eventos cerebrovasculares fue más elevado en los enfermos que recibieron AINE que en los tratados con celecoxib. Para el etoricoxib los resultados no fueron tan categóricos y los resultados de la presente investigación deben interpretarse con cautela.

Los datos obtenidos en esta ocasión sugieren que el celecoxib sería más seguro que el rofecoxib o el etoricoxib en lo que respecta al ACV isquémico. Los inhibidores de la COX-2 reducen la síntesis vascular de protaciclina (prostaglandina I2), un fenómeno posiblemente asociado con aumento de la presión arterial y aterogénesis acelerada. El efecto de clase de estos fármacos estaría influido por la magnitud de la selectividad para la COX-2 (celecoxib < rofecoxib < etoricoxib). Sin embargo, además de la inhibición de la COX-2, es posible que las diferencias entre los agentes de este grupo obedezcan a otros factores. Por ejemplo, el celecoxib se asocia con un riesgo significativamente más bajo de hipertensión arterial y retención hídrica, en comparación con los AINE no selectivos y el rofecoxib.

En el APPROVe y en el APC, el riesgo de eventos cardiovasculares aumentó después de 18 meses de tratamiento con rofecoxib y de 9 a 12 meses de terapia con celecoxib, respectivamente. En el presente estudio, el riesgo también aumentó en relación con la duración de la terapia con rofecoxib y etoricoxib, aunque ya estuvo incrementado en los primeros 3 meses de tratamiento con rofecoxib, de modo que el riesgo de eventos cerebrovasculares podría aumentar poco después de comenzado el tratamiento.

En conclusión, los resultados del presente estudio indican que los inhibidores selectivos de la COX-2 diferirían entre sí en cuanto al riesgo de desencadenar eventos cerebrovasculares. Diversos estudios demostraron que los efectos de estos fármacos sobre el aumento de la presión arterial y el riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva son distintos para cada agente. Los hallazgos del presente trabajo confirman estas observaciones y sugieren que, para el riesgo de ACV isquémico, otras propiedades farmacológicas (no relacionadas con la inhibición de la COX-2) son importantes.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Farmacología - Tratamiento del dolor