Riesgo de Colitis Isquémica en Relación con la Hipertensión Arterial y el Tratamiento Antihipertensivo

• TITULO : Riesgo de Colitis Isquémica en Relación con la Hipertensión Arterial y el Tratamiento Antihipertensivo
• AUTOR : Blin P
• TITULO ORIGINAL : Antihypertensive Drugs, Hypotension, and Ischemic Colitis
• CITA : American Journal of Cardiovascular Drugs 15(2): 77-79, Abr 2015
• MICRO : La hipertensión arterial representa un factor de riesgo de colitis isquémica. La incidencia por edad y sexo aumentan 2 a 3 veces en los enfermos tratados con fármacos antihipertensivos, respecto de los sujetos que no reciben estas drogas.

El doctor Patrick Blin, de la Université de Bordeaux, Francia, hace mención al estudio de Hines y colaboradores en el cual se estimaron los índices de incidencia (II) de colitis isquémica en 2 356 226 pacientes hipertensos de los Estados Unidos tratados con agentes antihipertensivos. Por motivos que no se enunciaron, ese grupo de investigadores prestó especial atención al tratamiento con aliskiren.

El estudio ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints; Parving y colaboradores), realizado con pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal crónica o enfermedad cardiovascular, fue interrumpido de manera prematura como consecuencia de un exceso leve en el riesgo de eventos cardiovasculares en los pacientes tratados con aliskiren más antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA) o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), respecto de los enfermos que recibieron placebo más un ARA o un IECA. En el mismo estudio, los pacientes tratados con aliskiren presentaron un riesgo considerablemente más alto de daño renal, hipotensión arterial e hiperpotasemia. En función de estos hallazgos, la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos incluyó, en 2012, la contraindicación del uso de aliskiren más un ARA o IECA en los enfermos con diabetes, y la recomendación de evitar estas combinaciones farmacológicas en los enfermos con insuficiencia renal moderada a grave. La European Medicines Agency(EMA) contraindica el uso de aliskiren en ambas situaciones.

Un año y medio más tarde, la FDA alertó acerca del riesgo de hipotensión arterial sintomática, luego de comenzado el tratamiento con aliskiren, en los enfermos con depleción importante de volumen y de electrolitos y en los pacientes tratados con otros fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Más recientemente, la EMA recomendó no utilizar dos agentes que bloquean el SRAA, en función de los resultados de dos trabajos clínicos y un metanálisis. Dichas combinaciones parecen asociarse con mayor riesgo de hiperpotasemia, daño renal e hipotensión arterial. Asimismo, en los pacientes sin insuficiencia cardíaca no se observaron beneficios adicionales, en relación con el uso de dos fármacos que actúan sobre el SRAA. Sólo en algunos enfermos seleccionados con insuficiencia cardíaca, los beneficios serían superiores a los riesgos.

La hipotensión arterial representa un factor de riesgo de colitis isquémica, una enfermedad infrecuente, pero grave y potencialmente fatal, secundaria a la falta de flujo sanguíneo.

En un estudio realizado en los Estados Unidos (Yadav y colaboradores), el II de colitis isquémica, ajustado por edad y sexo, fue de 22.9 por cada 100 000 pacientes/años (PA) para el período entre 2006 y 2009, en la población general. En el trabajo de Washington y colaboradores, la frecuencia se duplicó en las mujeres y se incrementó considerablemente en los pacientes de edad avanzada: de 1.1 por 100 000 PA antes de los 40 años a 107 por 100 000 PA, en las personas de 80 años o más. En ese estudio, el principal factor de riesgo de colitis isquémica fue el antecedente de un episodio de hipotensión arterial en el mes previo (odds ratio [OR]: 33.0; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 13.3 a 80.9). Otros factores de riesgo fueron las enfermedades vasculares del colágeno (OR = 8.0; IC 95%: 2.2 a 28.3), la enfermedad vascular periférica (OR = 7.9; IC 95%: 4.7 a 13.2), la IC congestiva (OR = 4.1; IC 95%: 2.6 a 6.3), la utilización de fármacos psicotrópicos en los 30 días previos (OR = 3.7; IC 95%: 1.3 a 11), el uso de digoxina en los 30 días anteriores (OR = 3.6; IC 95%: 2.1 a 6.2), la enfermedad cerebrovascular (OR = 3.2; IC 95%: 2.3 a 4.6), la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (OR = 3.1; IC 95%: 1.8 a 5.2), la enfermedad coronaria (OR = 2.6; IC 95%: 2.0 a 3.5), los aneurismas de la aorta o la cirugía de derivación coronaria (OR = 2.5; IC 95%: 1.5 a 4.2), la hipertensión arterial (OR = 2.1; IC 95%: 1.6 a 2.7), la diabetes (OR = 2.0; IC 95%: 1.4 a 2.8), los antecedentes de tromboembolismo (OR = 1.9; IC 95%: 1.2 a 3.3), el tabaquismo actual (OR = 1.9; IC 95%: 1.3 a 2.7) y la utilización de diuréticos en los 30 días anteriores (OR = 1.6; IC 95%: 1.2 a 2.1).

Por lo tanto, la estimación de los II de colitis isquémica en el contexto del tratamiento antihipertensivo, y especialmente de la terapia con aliskiren, es sumamente oportuna. El doctor Blin destaca, sin embargo, que en el trabajo de Hines y colaboradores sólo se refirieron II crudos de colitis isquémica, según distintos grupos de tratamiento. La falta de ajuste y de estandarización complican las comparaciones entre los grupos, ya que cualquier aumento o disminución en la frecuencia de esta complicación podría obedecer a disparidades en la distribución por sexo, edad u otros factores de riesgo, tal como se ha referido en el estudio de Yadav y colaboradores. Por ejemplo, los II fueron 34% más altos cuando se consideró la prevalencia de la terapia, en comparación con la incidencia del tratamiento. Las discrepancias tendrían que ver con la mayor edad (4.5 años más), el mayor número de mujeres, la presencia de comorbilidades más graves, la utilización más frecuente de combinaciones de fármacos antihipertensivos y la exposición más prolongada a estos últimos. El desequilibrio en los factores de riesgo también explicaría los II crudos aumentados, en relación con el número de drogas antihipertensivas utilizadas. En este sentido, sin embargo, en razonable asumir que la gravedad de la hipertensión arterial y el número de fármacos utilizados se vinculan, de cierta manera, con la frecuencia de otros factores de riesgo. En este contexto, el riesgo de colitis isquémica sería más alto en los enfermos que utilizan dos o más agentes antihipertensivos. Cabe mencionar, además, que la hipertensión en sí misma representa un factor de riesgo de aterosclerosis de las arterias intestinales, de reducción del flujo sanguíneo intestinal y de eventos isquémicos. El riesgo de isquemia se incrementa en relación con la gravedad y la duración de la hipertensión arterial, las cuales a su vez se vinculan con la cantidad de agentes antihipertensivos.

En el trabajo de Hines y colaboradores se utilizaron tres métodos para calcular los II; los resultados variaron considerablemente según las metodologías aplicadas. En el primer modelo, los pacientes se clasificaron según las drogas antihipertensivas ingeridas en los 30 días previos, de manera independiente de la duración de la exposición farmacológica, el cambio de agentes y el agregado de drogas en el curso del seguimiento. El análisis se realizó en la población con intención de tratar, el abordaje estándar para la evaluación de la eficacia de los distintos fármacos en los estudios aleatorizados y controlados, y un método que también es utilizado con frecuencia en los trabajos de observación. Sin embargo, cuando se analizan los daños, y especialmente los eventos agudos y subagudos, es importante tener en cuenta las drogas utilizadas en ese momento o en los días previos al evento. En términos de vigilancia farmacológica, resulta difícil atribuir un evento de colitis isquémica a un fármaco que no se utiliza desde hace tiempo.

En el segundo procedimiento se consideraron las valoraciones al final del seguimiento, un método habitualmente aplicado en los estudios de observación. Este abordaje, sin embargo, puede ser apropiado para el numerador, pero no para el denominador, el cual debería consistir en la población en riesgo, con la exposición acumulada para el grupo de tratamiento, y no en el tiempo acumulado de observación. El método de cálculo, que consiste en la valoración al final del seguimiento, tiende a subestimar la incidencia real en los grupos con riesgo elevado.

Para la tercera metodología se evaluaron casos y poblaciones en riesgo durante la exposición al primer tratamiento; este abordaje es más válido para el cálculo de los II. Entre los enfermos tratados con tres fármacos antihipertensivos, los enfermos asignados a IECA sin aliskiren tuvieron II significativamente más altos que el grupo sin IECA o aliskiren (no se observaron superposiciones de los IC 95% y se asume que los factores de riesgo estuvieron bien equilibrados entre los grupos).

En los grupos de monoterapia y de terapia dual no se registraron casos entre los pacientes que recibieron aliskiren, un fenómeno que podría ser secundario a la ausencia de riesgo o a los pocos pacientes expuestos. De hecho, se requiere un número importante de enfermos con exposición a la droga evaluada para poder determinar, con precisión, los II del evento de interés. Por ejemplo se requieren 15 000 pacientes/años de exposición para tener al menos un 95% de probabilidades de observar, como mínimo, un caso con una incidencia real de 20 por 100 000 pacientes/años (distribución de Poisson). Este requisito, casi con seguridad, no se cumplió en los enfermos asignados a monoterapia con aliskiren y en los grupos de terapia combinada. Los mismos autores del estudio advirtieron sobre esta situación al mencionar que «la interpretación de los datos se complica por la amplitud de los intervalos de confianza, como consecuencia de que los eventos de colitis isquémica probable fueron infrecuentes y de que el número de enfermos expuestos a aliskiren era reducido». A pesar del número importante de pacientes registrados en la base de datos (más de 70 millones de enfermos, 2.3 millones en la cohorte con tratamiento antihipertensivo) y los criterios de inclusión más amplios para el aliskiren, respecto de otros fármacos, la posibilidad de que el aliskiren aumente el riesgo de colitis isquémica, en comparación con otros fármacos antihipertensivos, no se puede confirmar ni descartar, por la falta de poder estadístico.

Qué se sabe acerca de los fármacos antihipertensivos, la hipotensión y la colitis isquémica

Diversas entidades clínicas, por ejemplo la hipertensión arterial, representan factores de riesgo. Los II por edad y sexo aumentan en 2 a 3 veces en los enfermos tratados con fármacos antihipertensivos, respecto de los sujetos que no reciben estas drogas (Hines y colaboradores).

En el estudio de Yadav y colaboradores, un episodio de hipotensión arterial en los 30 días previos fue el principal factor de riesgo identificado, con un OR de 33.

Todas las drogas antihipertensivas pueden ocasionar episodios de hipotensión arterial; sin embargo, a juzgar por los resultados de diversas investigaciones, algunas combinaciones farmacológicas serían particularmente riesgosas.

El trabajo de Hines y colaboradores aporta información importante acerca del riesgo general de colitis isquémica en los pacientes tratados con drogas antihipertensivas; sin embargo, se requieren más estudios para distinguir cuál es el riesgo asociado con el tratamiento, y cuál el vinculado con la hipertensión arterial. En los estudios futuros también se deberán identificar aquellas drogas y combinaciones farmacológicas más peligrosas. Otro aspecto que deberá evaluarse es si el aumento del riesgo es constante durante la exposición o sólo en los primeros períodos que siguen al inicio de la terapia. El doctor Blin concluye destacando que el método aplicado en el estudio de Yadav y colaboradores y el análisis de casos y controles representarían los mejores abordajes para responder con mayor precisión los interrogantes que aún existen en este sentido.

 

Especialidad: Bibliografía - Cardiología