Riesgo de Daño Hepático Agudo Asociado con la Combinación de Amoxicilina más Acido Clavulánico

• AUTOR : García Rodríguez LA, Stricker BH y Zimmerman HJ
• TITULO ORIGINAL : Risk of Acute Liver Injury Associated with the Combination of Amoxicillin and Clavulanic Acid
• CITA : Archives of Internal Medicine 156(12):1327-1332, Jun 1996
• MICRO : La combinación de amoxicilina y ácido clavulánico se asocia con riesgo sustancialmente mayor de daño hepático agudo -especialmente de tipo colestásico- en comparación con el uso de amoxicilina sola.

Introducción

Varias drogas utilizadas en la atención de pacientes ambulatorios han sido involucradas como causa de diversas alteraciones hepáticas. La amoxicilina por lo general no se considera una droga hepatotóxica; sólo se han referido ocasionalmente algunos casos de daño hepático agudo o granulomas cuando se la utiliza aisladamente. Según la Medicines Control Agency (MCA) en el Reino Unido, la incidencia de reacciones hepáticas luego del uso de amoxicilina es de 1 por cada 2 000 000 de prescripciones. Sin embargo, en combinación con ácido clavulánico (A/AC), la posibilidad de lesión hepática -fundamentalmente daño colestásico o mixto- parece elevarse en forma considerable. En la mayoría de los casos la lesión aparece dentro de los 2 meses de iniciado el tratamiento e incluye anormalidades en la función hepática, hepatitis, ictericia, coma hepático y cólico biliar. La información en conjunto sugiere que el riesgo de hepatotoxicidad es sustancialmente mayor cuando se emplea A/AC en comparación con amoxicilina aislada pero no existe una estimación precisa en relación con la incidencia de daño hepático agudo con estos dos antibióticos. En este trabajo, los autores analizan el riesgo de lesión de hígado en asociación con el tratamiento con A/AC en comparación con la terapia con amoxicilina aislada a partir de la General Practitioners Research Database (GPRD) del Reino Unido.

Sujetos y métodos

En dicha base de datos se registran más de 4 millones de residentes de Inglaterra y Gales asistidos por médicos generales (MG) que utilizan sistemas computarizados de recolección de la información demográfica, médica y farmacológica. En la clasificación de los diagnósticos se emplea una modificación del sistema OXMIS mientras que los datos de prescripciones se basan en el Prescription Pricing Authority. El período de estudio se inició en 1991 y culminó en 1992; los participantes ingresaron en la investigación luego de la primera prescripción de amoxicilina o A/AC durante el período de estudio. Los pacientes tenían entre 10 y 79 años. Se excluyeron enfermos con antecedente de neoplasia hepática, enfermedades del hígado, ictericia o artritis reumatoidea.

Resultados

La población final de análisis estuvo integrada por 422 646 personas que recibieron al menos una prescripción de A/AC o amoxicilina aislada durante el período de estudio. El 60% de las indicaciones se realizó en mujeres. La combinación A/AC se indicó algo más frecuentemente en personas de edad intermedia y en pacientes ancianos en comparación con amoxicilina.

Se obtuvo información médica en 147 sujetos (83% de los casos). Luego de la revisión de las historias médicas, 35 enfermos se consideraron casos de daño hepático agudo; 112 se excluyeron por función hepática normal, elevación menor de las enzimas hepáticas, trastornos relacionados con consumo de alcohol, hepatitis viral, hiperbilirrubinemia aislada y otras alteraciones hepáticas.

No se registró ningún caso fatal. El antibiótico se indicó más frecuentemente por infecciones respiratorias. La dosis diaria prescrita de amoxicilina fue de 750 mg en 33 pacientes y de 1 500 mg en 2 enfermos.

Catorce sujetos tuvieron lesión hepática aguda en relación con la utilización de amoxicilina únicamente; en la mitad de los casos el daño fue de tipo hepatocelular. En las dos terceras partes, la lesión apareció en el transcurso de los primeros 10 días de tratamiento. Once de estos 14 casos recibieron simultáneamente otras drogas asociadas con posibilidad de daño hepático. Cinco enfermos fueron tratados nuevamente con amoxicilina después de la remisión de la lesión hepática y sólo uno de ellos volvió a presentar la sintomatología. Se detectaron 21 casos de hepatotoxicidad entre los tratados con A/AC; en las tres cuartas partes, el daño fue de tipo colestásico y la misma proporción presentó ictericia. La hepatopatía se presentó en las dos terceras partes de los pacientes después de tres semanas de iniciado el tratamiento. Ocho recibieron concomitantemente otras drogas hepatotóxicas. Dos fueron nuevamente tratados con A/AC después de la resolución del episodio y uno de ellos volvió a presentar la misma toxicidad. Otros tres volvieron a estar expuestos sólo a amoxicilina y en ninguno se observó recurrencia de la lesión de hígado.

El incidence rate (IR) de aparición de daño hepático agudo en asociación con A/AC fue de 1.7 por 10 000 prescripciones y de 2.3 por 10 000 tratados, respectivamente. Los IR correspondientes en relación con el uso de amoxicilina aislada fueron de 0.3 y de 0.4. El rate ratio (RR) de lesión hepática aguda para A/AC en comparación con amoxicilina fue de 6.3 para todos los casos y de 8.4 para los pacientes que tuvieron ictericia. Luego del ajuste por edad, sexo y utilización concomitante de drogas hepatotóxicas, los RR estimados no se modificaron considerablemente.

Entre los pacientes que recibieron A/AC, el riesgo de aparición de daño hepático agudo fue más de 3 veces mayor luego de dos o más prescripciones consecutivas, respecto de un único curso de terapia. En los pacientes tratados con A/AC, el riesgo también se incrementó con la edad. La combinación de ambos factores de riesgo se asoció con una probabilidad de aparición de daño hepático agudo superior a 1 por 1 000 tratados con A/AC.

Discusión

Los hallazgos de este estudio muestran un riesgo significativamente más alto de hepatotoxicidad aguda en pacientes que reciben A/AC en comparación con los enfermos tratados sólo con amoxicilina. Por cada 100 000 pacientes tratados con la combinación antibiótica se estima que 19 sujetos más presentarán lesión hepática aguda. Cuando el análisis se limita a los casos con ictericia, se observa casi un incremento de 8 veces en el riesgo de hepatotoxicidad asociado con el uso de A/AC. La edad y la duración del tratamiento son factores predisponentes sustanciales para la aparición de toxicidad hepática y se registró una interacción sustancial entre ambos parámetros.

El mecanismo de daño es incierto pero todo parece indicar que el ácido clavulánico es el responsable más probable, posiblemente por efectos idiosincrásicos. Con excepción de la colestasis atribuible a la neumonía bacteriana, no se han descrito asociaciones entre enfermedades respiratorias y patología hepática, con lo cual se limitan los factores de confusión en la interacción encontrada. En conclusión, afirman los expertos, la combinación de A/AC se asocia con mayor incidencia de daño hepático agudo respecto del uso de amoxicilina. Habitualmente la lesión es de tipo colestásico y muy probablemente refleje una reacción idiosincrásica al ácido clavulánico. El riesgo es sustancialmente mayor en personas de edad avanzada y después de varias prescripciones.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología