Riesgo de Demencia en Ancianos con Diabetes Tipo 2 con Antecedentes de Hipoglucemia

• AUTOR : Whitmer R, Karter A, Selby J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Hypoglycemic Episodes and Risk of Dementia in Older Patients with Type 2 Diabetes Mellitus
• CITA : JAMA 301(15):1565-1572, Abr 2009
• MICRO : La hipoglucemia, complicación potencial del tratamiento de la diabetes, tiene efecto deletéreo sobre el cerebro, y se ha demostrado que los jóvenes y niños con diabetes tipo 1 presentan trastornos cognitivos. En este estudio se analiza si la hipoglucemia se relaciona con aumento del riesgo de demencia en pacientes ancianos con diabetes tipo 2.

 

Introducción

La hipoglucemia es un efecto adverso potencial del tratamiento de la diabetes (DBT). Si bien se ha descrito que los pacientes con DBT tienen mayor riesgo de presentar demencia y en algunos estudios se ha observado una asociación entre el antecedente de hipoglucemia y la aparición de trastornos cognitivos en niños y jóvenes con DBT tipo 1 (DBT1), no se ha demostrado relación alguna entre la hipoglucemia aguda y el riesgo de demencia en los pacientes ancianos diabéticos, que en su mayoría tienen DBT tipo 2 (DBT2).

La hipoglucemia causa una disminución de la llegada de nutrientes al parénquima cerebral, tiene efecto deletéreo sobre la plasticidad neuronal y favorecería el aumento de glutamato, metabolito tóxico para las neuronas. Además, la hipoglucemia grave puede ser causa de coma, daño cerebral y podría afectar la integridad de la barrera hematoencefálica.

El objetivo de este estudio fue evaluar la relación entre los episodios de hipoglucemia grave, que requieran del tratamiento en la central de emergencias o internación, con el riesgo de demencia en pacientes ancianos con DBT2.

Métodos

En este estudio se evaluaron 16 667 pacientes ancianos con DBT2 que pertenecen al Kaiser Permanente Northern California Diabetes Registry, una organización de medicina prepaga sin fines de lucro que brinda atención médica a 3.3 millones de individuos. Las características de esta población son semejantes a las de la población general, excepto de individuos de ingresos muy bajos o muy elevados.

La cohorte seleccionada para este estudio estuvo conformada por individuos con diagnóstico de DBT identificados de 5 bases de datos automáticas en función del diagnóstico -por consultas ambulatorias, a la central de emergencias o de los datos de egreso del paciente-, del consumo de fármacos hipoglucemiantes o insulina y de la concentración de hemoglobina glucosilada (HbA_1c) mayor del 7%. La sensibilidad estimada de este método para la identificación de pacientes con DBT desde 2006 fue del 99%.

Para este ensayo clínico se evaluaron los individuos que pertenecían a esta organización desde el 1 de enero de 2003 -momento en que se inició el seguimiento de los pacientes con demencia-, que habían respondido a una entrevista destinada a sujetos con DBT entre 1994 y 1997, que tenían más de 55 años al momento de la entrevista y con diagnóstico de DBT2 sin antecedentes de demencia, deterioro cognitivo o trastornos mnésicos.

Se realizó una búsqueda para identificar a los pacientes que habían sido internados o que habían consultado a la central de emergencias por hipoglucemia entre el 1 de enero de 1980 y el 31 de diciembre de 2002. Los episodios de hipoglucemia que se produjeron luego del inicio del seguimiento de los pacientes con demencia fueron excluidos.

Los pacientes con diagnóstico de demencia fueron identificados a partir de los diagnósticos incorporados por los médicos a las bases de datos que reúnen la información de las consultas ambulatorias y de la internación.

Se analizaron las comorbilidades que podrían actuar como factores de confusión, identificándose los diagnósticos de hipertensión arterial (HTA), enfermedad cardiovascular, accidente cerebrovascular (ACV) e insuficiencia renal (IR) terminal. Se creó una escala en la que se sumaron estas variables para ajustar los resultados según las comorbilidades.

Los datos acerca de la edad, el nivel de educación, la duración de la DBT, el índice de masa corporal (IMC) y la raza se obtuvieron de las entrevistas a los pacientes. Se determinó el tipo de DBT y se evaluó el tratamiento que recibían los pacientes entre 2002 y 2003 a partir de la base de datos de farmacia. En función del tratamiento, los pacientes fueron clasificados en los que recibían únicamente insulina, sólo hipoglucemiantes orales (HGO), los tratados con la combinación de insulina e HGO y los tratados con dieta. Además, se analizó el tiempo de tratamiento con insulina desde 1994 y hasta el final del estudio. También se analizaron los valores de HbA_1c entre 1995 y 2002.

Con esta información se evaluó la incidencia de demencia relacionada con episodios de hipoglucemia y el riesgo atribuible a partir de la comparación de los individuos con demencia con antecedentes de episodios de hipoglucemia y sin este antecedente. Los resultados se ajustaron según la edad, el nivel de educación, la raza, el sexo, la duración de la DBT, el IMC, la presencia de dislipidemia, HTA, enfermedad cardiovascular, ACV, IR terminal, el tratamiento para la DBT, la duración del tratamiento con insulina y el valor de la HbA_1c.

La incidencia de demencia se analizó desde el 1 de enero de 2003 en pacientes sin este antecedente y el seguimiento se prolongó hasta la edad al momento del diagnóstico de demencia, la edad al momento de la baja de la cobertura, la edad de muerte o la edad al momento de la finalización del ensayo clínico.

Para el análisis de la relación entre los episodios de hipoglucemia se evaluaron los pacientes que habían presentado 1 o más episodios de hipoglucemia, los que habían presentado 1, 2 o más episodios y los que habían presentado 1, 2, 3 o más episodios de hipoglucemia. Estos resultados se compararon con los de pacientes que no habían presentado esta complicación.

Para determinar si la causalidad inversa explicaba la relación se realizó un análisis de la incidencia de demencia desde 2005, 2 años más tarde del último episodio de hipoglucemia constatado, y otro análisis en el que sólo se consideró el impacto de los episodios de hipoglucemia producidos en los primeros 5 años de seguimiento, entre 1980 y 1985, sobre la incidencia de demencia entre 2003 y 2007.

Dado que la raza negra, el antecedente de ACV y la IR terminal se asocian con más riesgo de hipoglucemia, se realizaron subanálisis que consideraron estas variables por separado. Además, se evaluó por separado el impacto de los episodios de hipoglucemia diagnosticados en la central de emergencias sobre el riesgo de demencia. Finalmente, se realizó otro análisis en el que los resultados se ajustaron por el tiempo de pertenencia a la cobertura médica de la organización, el tiempo desde el diagnóstico de DBT y la tasa de utilización de los servicios médicos.

Resultados

El 11% de la cohorte analizada recibió el diagnóstico de demencia desde 2003, con un promedio de seguimiento de 3.8 años. La edad promedio de la población al momento de la entrevista fue de 64.9 años. El 8.8% de los pacientes presentó por lo menos un episodio de hipoglucemia entre 1980 y 2002, de los cuales el 35% fueron diagnósticos obtenidos de la central de emergencias. Entre 2000 y 2002 se observó un incremento notable del número de episodios de hipoglucemia. La raza negra, el tratamiento con insulina, la HTA, el ACV y la IR terminal fueron más frecuentes en los pacientes que presentaron esta complicación. Asimismo, fue más frecuente el diagnóstico de demencia entre los que habían tenido por lo menos un episodio de hipoglucemia.

De los 1 465 pacientes que presentaron hipoglucemia, el 68.5% tuvo un episodio, el 18%, 2 y el 13.5%, 3 o más. La tasa de incidencia de demencia fue más elevada en los sujetos que habían presentado un episodio de hipoglucemia que en los que no habían tenido esta complicación (566.82 casos, intervalo de confianza del 95% [IC] 496.52-637.48 por 10 000 personas/año contra 327.6 casos, IC 311.02-343.18 por 10 000 personas/año). El riesgo atribuible de demencia en los pacientes que presentaron por lo menos un episodio de hipoglucemia en comparación con los que no presentaron la complicación fue del 2.39% por año (IC 1.72-3.01).

Cuando los resultados se ajustaron por la edad, el IMC, el sexo y la duración de la DBT, los individuos con antecedentes de por lo menos un episodio de hipoglucemia presentaron mayor riesgo de demencia que aquellos que no habían tenido la complicación (hazard ratio [HR] 1.68; IC 1.47-1.93). El HR en los sujetos que habían presentado 2 o más episodios fue de 2.15 (IC 1.64-2.81), mientras que en los que habían tenido 3 o más episodios, fue de 2.6 (IC 1.78-3.79). Cuando los resultados se ajustaron según la presencia de comorbilidades, el valor de la HbA_1c, el tratamiento con insulina y la duración de éste, se observó una atenuación del efecto, pero el aumento del riesgo continuó siendo significativo tanto en el aspecto estadístico como clínico.

En el análisis en el que se evaluó el riesgo luego de 2 años del último episodio de hipoglucemia constatado cuando los resultados se ajustaron según las variables antes mencionadas, se verificó una tendencia similar de que los pacientes que habían tenido 1 o más episodios de hipoglucemia presentaron mayor riesgo de demencia.

Cuando se analizó la relación entre el riesgo de demencia y los episodios de hipoglucemia constatados entre 1980 y 1985 también se observó mayor incidencia entre los pacientes que habían presentado por lo menos un episodio de hipoglucemia.

Finalmente, cuando se analizaron los modelos en los cuales se habían incluido otras variables que podrían indicar mayor gravedad de la DBT, se obtuvieron resultados similares, aunque el impacto sería levemente más atenuado en los sujetos que habían presentado 3 o más registros de hipoglucemia.

Se comprobaron patrones de asociación semejantes en los pacientes que no eran de raza negra y en los que no tenían antecedentes de ACV o IR terminal, por lo que se concluyó que, si bien estas variables se asocian con mayor riesgo de hipoglucemia, la relación entre demencia e hipoglucemia sería independiente de estos factores.

Por otra parte, se verificó que el riesgo de los pacientes con diagnóstico de hipoglucemia proveniente de las bases de datos de la central de emergencias era similar al de los demás individuos con registros de hipoglucemia. El HR de los sujetos que habían presentado un único registro fue de 1.42 (IC 1.12-1.78) y el de los que habían tenido 2 o más episodios, de 2.36 (IC 1.57-3.55).

Discusión

Los resultados de este estudio demostraron que la hipoglucemia grave, que requiere de la atención en la central de emergencias o de internación, se asocia con mayor riesgo de demencia en la población de ancianos con DBT2, y este riesgo es mayor en los que presentan más de un registro. El riesgo absoluto de demencia en los individuos con antecedentes de hipoglucemia aumentaría en un 2.39% por año respecto de aquellos que no presentan esta complicación y sería independiente del control glucémico, del tratamiento utilizado y de la presencia de comorbilidades.

Los mecanismos por los cuales la hipoglucemia podría asociarse con el incremento del riesgo de demencia son múltiples, entre ellos, las secuelas neurológicas de la complicación, el aumento de la agregación plaquetaria y de la formación de fibrinógeno secundarias a la hipoglucemia, y el daño neuronal que se produce en cerebros más vulnerables por la edad. La enfermedad vascular cerebral también estaría involucrada en este proceso y, si bien en el estudio se evaluaron las variables relacionadas con este mecanismo, es imposible determinar el impacto de las lesiones subclínicas.

La hiperinsulinemia es causa de hipoglucemia y el exceso de insulina también podría favorecer el riesgo de demencia por su efecto directo sobre las neuronas o por alteraciones en el metabolismo del hipocampo y de la corteza. En un estudio se observó aumento del riesgo de demencia en individuos con obesidad abdominal, hecho que se asocia con hiperinsulinemia. Además, los pacientes con enfermedad de Alzheimer presentan mayor concentración periférica de insulina y niveles más bajos de insulinemia producidos por el cerebro. En este sentido, en estudios con animales se ha observado que esta hormona favorece la secreción de proteína beta amiloide e inhibe su degradación.

La hipoglucemia también es un marcador de la gravedad de la DBT, y la relación entre la hipoglucemia y el riesgo de demencia podría estar relacionada con la gravedad y la duración de la enfermedad.

Los resultados de los estudios en los que se evaluó el efecto de la hipoglucemia sobre la función cognitiva son contradictorios y la mayoría se realizó en individuos jóvenes con DBT1. Sin embargo, estos pacientes podrían ser menos vulnerables a los efectos de la hipoglucemia que los ancianos, que tendrían menor reserva y plasticidad neuronal y, por lo tanto, más dificultades para recuperarse de la lesión causada por la hipoglucemia.

Entre las fortalezas del estudio se mencionan la obtención de datos fidedignos y detallados acerca de la población, la posibilidad del seguimiento a largo plazo de los pacientes y la obtención de la información de bases de datos confiables. Las limitaciones descritas señalan que el diagnóstico de demencia no se obtuvo de pruebas neurológicas estandarizadas, la imposibilidad de establecer si los episodios de hipoglucemia fueron secundarios a trastornos cognitivos no diagnosticados -aunque para resolver este último interrogante se realizaron análisis- y que en el estudio no se analizó el impacto de episodios de hipoglucemia leve que no requirieron internación o tratamiento en ella.

Actualmente se están llevando a cabo dos estudios multicéntricos para evaluar el impacto del control intensivo de la glucemia sobre las complicaciones de la DBT. Uno de ellos, el Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Mellitus fue suspendido luego de 18 meses porque los pacientes que recibían tratamiento intensivo para el control de la glucemia presentaron mayor tasa de mortalidad. Estos resultados, al igual que los del presente ensayo, demostraron que se debe ser cauto en el tratamiento de la DBT en los ancianos.

Los individuos con DBT tendrían más riesgo de presentar demencia y, además, la hipoglucemia secundaria al tratamiento puede causar lesiones neurológicas graves en los ancianos, más susceptibles a la aparición de demencia.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Neurología