Riesgo de Eventos Vasculares según el Fenotipo de Enfermedad Renal Crónica

• AUTOR : Solini A, Penno G, Pugliese G y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Diverging Association of Reduced Glomerular Filtration Rate and Albuminuria With Coronary and Noncoronary Events in Patients With Type 2 Diabetes: The Renal Insufficiency And Cardiovascular Events (RIACE) Italian Multicenter Study
• CITA : Diabetes Care 35(1):143-149, 2012
• MICRO : El riesgo de eventos coronarios en pacientes con diabetes tipo 2 aumenta considerablemente en presencia de un menor índice de filtrado glomerular, independientemente de la albuminuria. Por lo tanto, en estos enfermos, la estimación del índice de filtrado glomerular sería particularmente importante.

Introducción

El riesgo de mortalidad cardiovascular es particularmente elevado en los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC); diversos estudios mostraron que incluso el daño renal leve a moderado aumenta en forma considerable el riesgo de eventos cardiovasculares en la población general, como también en los individuos con diabetes tipo 2.

En las investigaciones clínicas y epidemiológicas, la ERC se clasifica en cinco estadios según la National Kidney Foundation (NKF) Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI). La clasificación se basa en la presencia o ausencia de daño renal en el estudio anatomopatológico y en los marcadores de la enfermedad: macroalbuminuria, microalbuminuria e índice de filtrado glomerular (IFG). Los estadios 1 y 2 se identifican por el daño renal, en tanto que los estadios 3 a 5 se definen exclusivamente sobre la base del IFG estimado, independientemente de la albuminuria.

En la Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III), la albuminuria y la reducción del IFG predijeron la mortalidad global y cardiovascular. Por su parte, un metanálisis reciente confirmó que la albuminuria (independientemente de los valores) y el IFG < 60 ml/min/1.73 m2 son factores predictivos independientes de la mortalidad y que la presencia de ambas anormalidades se acompaña de un efecto multiplicador. Sin embargo, en otros estudios, el umbral del IFG que permitió la correcta discriminación del riesgo fue más alto, en tanto que en algunos trabajos recientes, los enfermos con menor IFG sin albuminuria tuvieron un riesgo cardiovascular mucho más bajo en comparación con los pacientes con albuminuria e IFG normal.

Los trabajos en pacientes con diabetes tipo 2 mostraron que la albuminuria y la reducción del IFG se asocian igualmente con los eventos cardiovasculares globales y que la albuminuria anticiparía mejor la mortalidad cardiovascular, respecto del IFG reducido. Por ende, señalan los expertos, si bien la albuminuria tendría un papel predictivo independiente todavía no se conoce con exactitud el riesgo asociado con el IFG por debajo de los valores normales (60 a 89 ml/min/1.73 m2) y con el IFG < 60 ml/min/1.73 m2 en ausencia de albuminuria; esta asociación, no obstante, es particularmente relevante en los enfermos con diabetes tipo 2 porque se ha visto que la reducción del IFG es un fenómeno muy común y que, en la mayoría de estos pacientes, tiene lugar en ausencia de albuminuria. En el presente estudio los autores evaluaron el valor predictivo de ambos parámetros en el riesgo de eventos cardiovasculares en total y según el lecho vascular en una amplia cohorte de pacientes italianos con diabetes tipo 2.

Diseño de la investigación y métodos

El estudio se llevó a cabo en el contexto del estudio multicéntrico italiano Renal Insufficiency And Cardiovascular Events (RIACE), una investigación prospectiva destinada a conocer la influencia del IFG sobre la morbilidad y la mortalidad cardiovascular. El RIACE abarcó 15 933 enfermos caucásicos con diabetes tipo 2 según los criterios de la American Diabetes Association, asistidos en 19 centros del National Health Service de Italia, entre 2007 y 2008. Se excluyeron los enfermos en plan de diálisis y los sujetos que habían sido sometidos a trasplante de riñón. La muestra para el presente análisis abarcó 15 773 pacientes.

Mediante entrevistas estructuradas se obtuvo información sobre la edad, el tabaquismo, la duración de la diabetes, el tratamiento hipoglucemiante, antihipertensivo e hipolipemiante, el antecedente de eventos cardiovasculares mayores: infarto de miocardio, accidente cerebrovascular (ACV), úlceras de pie, gangrena o amputación, procedimientos de revascularización en arterias coronarias, carótidas o de las extremidades inferiores y la historia de cirugía por aneurisma de aorta. Se calculó el índice de masa corporal (IMC) y se efectuó estudio oftalmológico para conocer la presencia de retinopatía (no avanzada o avanzada [maculopatía y retinopatía preproliferativa o proliferativa, antecedente de fotocoagulación] y ceguera).

Se tomaron muestras de sangre para la determinación de los niveles de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) y de las fracciones de lípidos. Se calculó el índice de excreción de albúmina (IEA) en orina de 24 horas o el cociente albúmina/creatinina (CAC) en la primera orina de la mañana. La concentración de albúmina en orina se conoció con inmunonefelometría o inmunoturbidimetría. Para cada paciente se dispuso de una a tres determinaciones; en los análisis se utilizó la media geométrica de dichos valores. En función de estos datos, los enfermos se clasificaron en las siguientes categorías de albuminuria (mg/24 horas): normoalbuminuria (IEA < 30); microalbuminuria (IEA 30 a 299) y macroalbuminuria (IEA ≥ 300). Además, según las recomendaciones recientes de la NFK, los pacientes con normoalbuminuria se dividieron en aquellos con IEA < 10 o con albuminuria baja (IEA de 10 a 29 mg/24 horas). Los niveles séricos y urinarios de la creatinina se conocieron con el método de Jaffe; el IFG se estimó con la fórmula Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) y con la ecuación incorporada más recientemente por el Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).

En un estudio previo, señalan los autores, las estimaciones de la prevalencia de ERC fueron más bajas cuando se aplicó esta última fórmula en comparación con la MDRD. El IFG permitió establecer las clases de ERC: 1 = ≥ 90 ml/min/1.73 m2, 2 = 60 a 89 ml/min/1.73 m2, 3 = 30 a 59 ml/min/1.73 m2, 4 = 15 a 29 ml/min/1.73 m2 y 5 = < 15 ml/min/1.73 m2. Por último los pacientes se clasificaron en aquellos sin ERC (IFG ≥ 60 ml/min/1.73 m2 y sin albuminuria) o con ERC normoalbuminúrica (IFG < 60 ml/min/1.73 m2) y ERC con albuminuria, estadios 1 a 5 según el IFG, tal como lo estipula la NKF KDOQI. Los enfermos con ERC estadios 4 y 5 se analizaron conjuntamente.

En los análisis estadísticos se aplicaron pruebas de Kolmogorov-Smirnov, de Mann-Whitney o de chi al cuadrado. Mediante modelos de regresión logística se identificaron los factores asociados en forma independiente con los eventos cardiovasculares mayores, globalmente o por lecho vascular; también se realizaron análisis separados para los eventos clínicos y los procedimientos de revascularización.

Resultados

En total, 3 654 pacientes presentaron uno o más eventos cardiovasculares mayores. En comparación con los enfermos sin complicaciones cardiovasculares, los sujetos con eventos previos fueron de más edad, por lo general de sexo masculino, presentaban diabetes de mayor duración y tenían control metabólico más desfavorable. Además, un mayor porcentaje estaba tratado con insulina. Los pacientes que habían sufrido eventos cardiovasculares tenían niveles plasmáticos más altos de triglicéridos y más bajos de colesterol asociado con las lipoproteínas de baja densidad y alta densidad (LDLc y HDLc, respectivamente) y presión diastólica más baja. La prevalencia de tratamiento antihipertensivo o hipolipemiante y de compromiso retiniano fue mayor entre los sujetos con antecedente de eventos cardiovasculares. Estos pacientes también presentaron niveles más altos de creatinina en suero y de albuminuria y menor IFG (estimado con la MDRD o la CKD-EPI) en comparación con los enfermos sin antecedentes de eventos cardiovasculares.

En los modelos de regresión de variables múltiples, la edad, el sexo masculino, la duración de la diabetes, el tabaquismo y la presencia de hipertensión o dislipidemia se asociaron con la incidencia de eventos cardiovasculares; por el contrario, los niveles de HDLc se correlacionaron en forma inversa con la evolución cardiovascular. El tratamiento farmacológico de la diabetes y la retinopatía fueron otros factores predictivos cardiovasculares.

En comparación con las categorías de IFG normal y ausencia de albuminuria, el IFG subnormal y la albuminuria baja se asociaron en forma no significativa con la totalidad de eventos cardiovasculares; la asociación se tornó significativa en los pacientes con IFG < 60 ml/min/1.73 m2 y con microalbuminuria o macroalbuminuria; las asociaciones se mantuvieron en los mismos niveles al considerar el tratamiento con inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Los hallazgos prácticamente no se modificaron en los análisis de los eventos clínicos en pacientes con antecedente o sin historia de procedimientos de revascularización. En cambio, se comprobó una asociación significativa entre las intervenciones quirúrgicas (consideradas en forma aislada) y el IFG, no así con las categorías de albuminuria.

El riesgo de eventos cardiovasculares ajustado por edad y sexo aumentó en 6.8% por cada disminución del IFG en 5 ml/min/1.73 m2 (odds ratio [OR]: 1.068; p < 0.0001) y en 0.4% por cada incremento de la albuminuria de 10 mg/24 horas (OR: 1.004; p < 0.0001). El riesgo asociado con la albuminuria y con la reducción del IFG aumentó aun más en los modelos en los cuales se excluyeron las restantes variables de influencia. Cuando se consideraron los deciles del IFG y de la albuminuria, el riesgo de eventos cardiovasculares ajustado por edad y sexo aumentó en forma lineal en 12% (OR: 1.12) por cada decil de descenso del IFG y en 9% (OR: 1.09) por cada decil de aumento en la albuminuria. El exceso de riesgo se tornó significativo en los enfermos con IFG < 78 ml/min/1.73 m2 o con albuminuria ≥ 10.5 mg/24 horas.

Al evaluar los fenotipos de ERC, la reducción del IFG en ausencia de albuminuria se asoció más fuertemente con los eventos cardiovasculares respecto del IFG normal con microalbuminuria o macroalbuminuria; la combinación de ambas anormalidades se asoció con un aumento adicional del riesgo.

En los análisis que sólo consideraron los eventos coronarios, la albuminuria dejó de ser un factor predictivo independiente de riesgo, incluso después de considerar el uso de inhibidores del SRAA. La retinopatía no se asoció con los eventos coronarios; por el contrario, el antecedente de ACV o de eventos vasculares periféricos se asoció con aumentos adicionales del riesgo.

La asociación entre la ERC no albuminúrica, el ACV y los eventos vasculares periféricos fue más débil que la que se observó en los sujetos con albuminuria. Nuevamente, los eventos previos en otro lecho vascular aumentaron aun más el riesgo y la presencia de retinopatía fue una variable predictiva independiente de riesgo de eventos periféricos.

Discusión

Los resultados del presente estudio confirman que la albuminuria o el menor IFG se asocian con un aumento del riesgo de eventos cardiovasculares en los pacientes con diabetes tipo 2. Cada uno de los marcadores de daño renal predijo en forma independiente y gradual el riesgo cardiovascular. Si bien la totalidad de eventos cardiovasculares se asoció en forma no significativa con el IFG subnormal (60 a 89 ml/min/1.73 m2) y con la albuminuria baja (10 a 29 mg/24 horas), el análisis por deciles reveló «umbrales» para ambos parámetros en dicho espectro. De hecho, en un estudio anterior, el umbral de albuminuria de alrededor de 10 mg/24 horas predijo la mortalidad global y cardiovascular en la población general.

La asociación más débil entre los eventos cardiovasculares y la albuminuria considerada aisladamente, respecto del IFG bajo en forma exclusiva, avala la asignación de los enfermos con albuminuria e IFG normal o subnormal a estadios más tempranos de ERC respecto de los pacientes con reducción del IFG, independientemente de la albuminuria. Sin embargo, los hallazgos en conjunto sugieren que los enfermos con estadio de ERC igual o superior a 3 y albuminuria tendrían mayor riesgo cardiovascular respecto de los individuos con el fenotipo normoalbuminúrico de ERC. Los resultados también sugieren que todos los estadios de ERC deberían definirse en función de la presencia o ausencia de albuminuria con la finalidad de predecir mejor el riesgo cardiovascular y renal. La relación entre la evolución cardiovascular y la disfunción renal, sin embargo, es más compleja y varía para cada lecho vascular a pesar de que el antecedente de eventos en alguna localización aumentó en dos a tres veces el riesgo de eventos en otras localizaciones.

A diferencia de estudios previos, la albuminuria se asoció débilmente con los eventos coronarios; sin embargo, los resultados deben interpretarse con precaución. Por el contrario, la fuerte correlación entre los eventos coronarios y la reducción del IFG indica que la disminución moderada a grave del IFG se asocia con el número de arterias coronarias ocluidas. El hecho de que los eventos coronarios se asociaron más fuertemente con el IFG reducido que con la albuminuria podría reflejar diferencias en la fisiopatología renal subyacente en los distintos fenotipos de ERC, normoalbuminúrica y con albuminuria. De hecho, la microalbuminuria se considera un marcador confiable de enfermedad renal microvascular aunque puede aparecer en ausencia de daño renal significativo. El IFG, por su parte, refleja la aterosclerosis intrarrenal y sistémica, independientemente de la albuminuria. En este contexto, el compromiso renal normoalbuminúrico, como reflejo del daño macrovascular, se asociaría más fuertemente con la aterosclerosis coronaria respecto de las formas albuminúricas que sugerirían microangiopatía. Dicha suposición fue avalada por la falta de asociación entre los eventos coronarios y la retinopatía.

El compromiso de los vasos cerebrales y periféricos, a diferencia de la enfermedad coronaria, se asoció más fuertemente con la albuminuria, posiblemente como consecuencia de que la albuminuria se asocia con remodelamiento de las carótidas y de que el IFG reducido aumenta el riesgo de ACV hemorrágico pero no isquémico. En conclusión, los hallazgos obtenidos en esta amplia cohorte de pacientes con diabetes tipo 2 indican que el riesgo de eventos cardiovasculares se asocia en forma lineal con la reducción del IFG y con la albuminuria; que la asociación se torna significativa cuando el IFG es < 78 ml/min/1.73 m2 y la albuminuria es de 10.5 mg/24 horas o mayor, y que la relación entre el menor IFG, independientemente de la albuminuria, predice mejor los eventos coronarios que las complicaciones cerebrovasculares y en las arterias periféricas. En otras palabras, el fenotipo de ERC sin albuminuria confiere un mayor riesgo de enfermedad coronaria. Los resultados ponen de manifiesto la importancia de evaluar el IFG, en las poblaciones de riesgo elevado (pacientes con diabetes tipo 2) aunque no así en la población general, señalan finalmente los autores.

Ref : CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica