Riesgo de Malformaciones Congénitas en Relación con el Tratamiento con Metilfenidato en el Primer Trimestre del Embarazo

• TITULO : Riesgo de Malformaciones Congénitas en Relación con el Tratamiento con Metilfenidato en el Primer Trimestre del Embarazo
• AUTOR : Pottegard A, Hallas J, Damkier P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : First-Trimester Exposure to Methylphenidate: A Population-Based Cohort Study
• CITA : Journal of Clinical Psychiatry 75(1): 88-93, Ene 2014
• MICRO : La exposición al metilfenidato durante el primer trimestre de la gestación no parece asociarse con un incremento significativo del riesgo de malformaciones congénitas en general o de cardiopatías congénitas.

Introducción

En los últimos años, la prevalencia de trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) en los adultos ha aumentado de manera considerable; en este escenario, la seguridad del tratamiento con metilfenidato durante la gestación asume una importancia decisiva. Según los resultados de un trabajo reciente, entre el 30% y el 70% de los niños con TDAH persisten sintomáticos en la edad adulta; la frecuencia de TDAH en la población adulta es del 1% al 7%, según los países. Las cifras más altas se han informado en las naciones desarrolladas. En 2008, la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos aprobó el uso de metilfenidato para el tratamiento del TDAH en los adultos. Aunque el fármaco no ha sido aprobado en Europa, su uso está recomendado en las guías del National Institute for Health and Clinical Excellence del Reino Unido. Se estima que entre 4 y 8 de cada mil mujeres de 18 a 40 años utilizan metilfenidato.

En los estudios con animales, el metilfenidato se asoció con efectos adversos fetales (categoría C); no obstante, la información sobre la seguridad en los seres humanos es muy escasa. En una revisión reciente, que abarcó 180 exposiciones al fármaco durante el primer trimestre del embarazo, no se comprobó un aumento del riesgo de malformaciones congénitas.

En el presente estudio se utilizó la información proporcionada por una amplia base nacional de datos de Dinamarca, entre 2005 y 2012, para conocer los efectos de la exposición al metilfenidato durante la vida intrauterina.

Métodos

En el estudio de cohorte se comparó la prevalencia de malformaciones congénitas en neonatos expuestos al metilfenidato en el primer trimestre de la gestación y en una cohorte comparable de recién nacidos de mujeres que nunca habían utilizado psicoestimulantes.

Se utilizaron los datos de cuatro registros nacionales de Dinamarca: el Danish National Patient Register, el Danish National Prescription Registry, el Danish Medical Birth Registry y el Danish Civil Registration System. El primero de ellos aporta información sobre todas las internaciones ocurridas en el país, desde 1977, y las consultas externas, desde 1995. Los diagnósticos se establecen según la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE-10), desde 1994. El Medical Birth Registry recoge información sobre todos los embarazos, con datos sobre la edad gestacional, el peso, la talla, el puntaje de Apgar y la internación en unidades de cuidados intensivos neonatales, entre otros; así como las complicaciones y los procedimientos realizados durante el parto. El Danish National Prescription Registry brinda información sobre los fármacos prescriptos, desde 1995; las drogas se clasifican con el Anatomical Therapeutic Chemical Code, un sistema jerárquico propuesto por la Organización Mundial de la Salud para los análisis estadísticos. El Danish Civil Registration System aporta datos sobre el estado vital y los movimientos migratorios. Los datos de los cuatro registros se conectaron mediante el número de identificación personal.

Los embarazos se identificaron a partir del Medical Birth Registry; sólo se incluyeron las gestaciones que culminaron con el nacimiento de neonatos vivos que sobrevivieron un día o más. Los niños fueron seguidos hasta los seis meses, de modo de detectar posibles malformaciones no observadas al momento del nacimiento. Sólo se incluyeron los embarazos que se completaron después del primero de enero de 2005 y antes del primero de julio de 2012 (la utilización materna de metilfenidato fue muy infrecuente antes de 2005). Se excluyeron los embarazos múltiples y aquellos en los cuales se comprobó la exposición a otras drogas potencialmente teratogénicas.

Las mujeres analizadas debían tener una o más prescripciones de metilfenidato, desde 14 días antes del inicio del primer trimestre del embarazo hasta su finalización.

Para cada caso se evaluaron diez embarazos comparables, sin exposición al metilfenidato, mediante la aplicación de puntajes de propensión que incluyeron la edad materna, el hábito de fumar durante el primer trimestre de la gestación, el índice de masa corporal de la madre, el año calendario al momento de la finalización del embarazo, el nivel educativo y la utilización simultánea de antipsicóticos, antidepresivos, ansiolíticos y antiinflamatorios no esteroides.

Los criterios principales de valoración fueron los índices de malformaciones congénitas mayores y de malformaciones cardíacas mayores, según el sistema de clasificación European Surveillance of Congenital Anomalies (EUROCAT).

La medición principal de análisis fue el cociente de prevalencia puntual, equivalente al risk ratio. En los análisis de sensibilidad se tuvo en cuenta la edad materna y se excluyeron las mujeres tratadas con otros psicoestimulantes. En otros modelos se cambiaron los criterios para la inclusión de las mujeres sin exposición (pacientes con antecedentes de exposición previa, en vez de enfermas que nunca utilizaron metilfenidato). La exposición anterior se definió en presencia de dos o más prescripciones de metilfenidato, en cualquier momento, más de 180 días antes del inicio del embarazo. Por último se aplicaron criterios alternativos más estrictos (dos o más prescripciones en el transcurso de los 14 días previos al embarazo hasta el final del primer trimestre de la gestación) y menos estrictos (una prescripción o más de metilfenidato en los 40 días previos al comienzo del embarazo) para las cohortes de exposición.

Resultados

Se identificaron 240 embarazos con exposición al metilfenidato entre las 460 323 gestaciones. Los análisis finales se realizaron en 222 mujeres tratadas con metilfenidato y 2 220 pacientes que no recibieron este fármaco. Ambas cohortes fueron comparables, en términos de todas las variables incluidas en los modelos de propensión. La única excepción fue la utilización de antipsicóticos, más frecuente en el grupo con exposición al metilfenidato.

En comparación con una muestra aleatoria de diez mil gestaciones sin exposición, los grupos tuvieron edad significativamente menor, nivel educativo más bajo y mayor frecuencia de tabaquismo y de utilización de fármacos (antipsicóticos, antidepresivos, ansiolíticos y antiiflamatorios no esteroides).

En la cohorte con exposición, el índice de malformaciones congénitas mayores fue de 3.2% (n = 7); tres de ellas (1.4%) fueron cardiopatías. Los números respectivos en la cohorte sin exposición fueron 86 y 32 (3.9% y 1.4%, en ese orden). Los índices fueron similares a los observados en una muestra aleatoria de embarazos sin exposición (3.7% y 1.1%, en el mismo orden). En la comparación de la cohorte con exposición y sin ésta, los índices globales de prevalencia puntual fueron de 0.8 (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.3 a 1.8) para las malformaciones congénitas mayores en general, y de 0.9 (IC 95%: 0.2 a 3.0) para las cardiopatías congénitas. Los riesgos fueron semejantes en los análisis de sensibilidad.

Discusión

Para este estudio de población de Dinamarca se identificaron 240 mujeres expuestas al metilfenidato en el primer trimestre de la gestación, entre 2005 y 2012. Los resultados no indican que el tratamiento con este fármaco se asocie con aumento del riesgo de malformaciones congénitas, en coincidencia con los resultados de otras cuatro investigaciones anteriores en las cuales se evaluaron 180 enfermas tratadas con metilfenidato en el primer trimestre del embarazo, con cuatro casos de malformaciones congénitas mayores, lo que equivale a un índice de 2.2%. Sin embargo, en esos estudios (en la mayoría de ellos con datos del Swedish Birth Registry) se analizaron 104 pacientes con exposición al fármaco en el primer trimestre del embarazo, no se incluyó un grupo control y no se realizó el ajuste según diversas variables de confusión, motivos que complican la interpretación de los hallazgos.

Por el contrario, la presente investigación, con puntajes de propensión y con la consideración de diversos factores maternos, clínicos y farmacológicos, permitió una mejor estimación de los riesgos. De hecho, en los análisis de sensibilidad, con la aplicación de criterios más o menos estrictos para la definición de exposición, y con la consideración de la exposición previa al metilfenidato se comprobaron los mismos resultados.

Los datos en 518 exposiciones en total (en trabajos anteriores y en el presente estudio) confirman, en cierta medida, la seguridad del tratamiento con metilfenidato durante el primer trimestre del embarazo. Si bien las guías de la European Medicines Agency recomiendan la evaluación de al menos mil exposiciones para establecer conclusiones definitivas al respecto, los hallazgos en conjunto sugieren la seguridad del tratamiento.

La evaluación de una cohorte con más de 460 000 gestaciones, entre 2005 y 2012, y la aplicación de los datos de un registro de excelente calidad fueron ventajas importantes del presente ensayo. La duración de la gestación se determinó mediante la valoración de la translucencia de la nuca durante el primer trimestre, de modo que la edad gestacional al momento del parto se estimó de manera bastante precisa. En cambio, la falta de información acerca del uso real de la medicación (sólo se consideraron las prescripciones de metilfenidato) representa una limitación importante para tener en cuenta; además, el riesgo de cardiopatías congénitas no pudo estimarse con exactitud, como consecuencia del número escaso de casos. En este contexto, por lo tanto, se requieren más estudios para establecer conclusiones firmes.

Conclusión

Los resultados del presente estudio sugieren que la exposición al metilfenidato durante el primer trimestre de la gestación no se asocia con riesgo sustancialmente más alto (más de dos veces) de malformaciones congénitas. Sin embargo, debido al escaso número de eventos no fue posible estimar los riesgos para determinadas malformaciones congénitas en particular. Los resultados deberán confirmarse en estudios futuros, en los cuales también se deberán considerar las posibles vinculaciones entre el tratamiento con metilfenidato durante el primer trimestre de la gestación y el riesgo de bajo peso al nacer, parto pretérmino, aborto y complicaciones neonatales, posnatales y sobre el desarrollo neurológico.

Especialidad: Bibliografía - Neurología