Riesgo de Mortalidad a Largo Plazo en Sobrevivientes de Cáncer en la Edad Pediátrica

• AUTOR : Reulen R, Winter D, Hawkins M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Long-Term Cause-Specific Mortality Among Survivors of Childhood Cancer
• CITA : JAMA 304(2):172-179, Jul 2010
• MICRO : En los sobrevivientes de un cáncer infantil luego de 25 años del diagnóstico persiste el riesgo elevado de mortalidad debido a tumores secundarios, enfermedad circulatoria y enfermedad pulmonar, con respecto a la población general.

Introducción

La supervivencia de los niños con cáncer mejoró sustancialmente en las últimas décadas. Sin embargo, esta población tiene mayor riesgo de mortalidad en comparación con la población general. En estudios previos se documentó que la causa principal de muerte luego de 5 años es la recurrencia o progresión del tumor original, seguido por la aparición de segundas neoplasias y enfermedades no neoplásicas, como la enfermedad cardíaca. El incremento de la mortalidad relacionada con segundos tumores y enfermedades no neoplásicas se ha descrito hasta 25 años luego del diagnóstico, pero se desconoce si los riesgos persisten luego de este período en edades en las que la mortalidad en la población general comienza a aumentar sustancialmente.

El objetivo principal de esta investigación fue determinar la mortalidad por causa específica a largo plazo en una cohorte a gran escala de sobrevivientes a 5 años de cáncer infantil.

Métodos

El British Childhood Cancer Survivor Study (BCCSS) es la investigación más grande de una cohorte poblacional que evaluó de manera minuciosa los efectos tardíos del cáncer infantil y sus tratamientos. El estudio incluyó 17 981 sobrevivientes a 5 años de un cáncer diagnosticado antes de los 15 años, entre 1940 y 1991 en Gran Bretaña, que fueron seguidos hasta 2006. La cohorte comprendió más de 4 veces el número de personas/año y 3 veces el número de muertes luego de los 25 años del diagnóstico inicial de cáncer que los estudios previos más grandes. Se recabó información sobre el tipo de cáncer infantil, el tratamiento inicial y las características demográficas por medio del Childhood Cancer Research Group.

En los sobrevivientes de cáncer infantil, las muertes se determinaron mediante el vínculo de la cohorte BCCSS con los sistemas de registros nacionales de mortalidad National Health Service Central Registers. Cuando la causa de mortalidad fue una neoplasia, se evaluaron los certificados de defunción y, si fue posible, la historia clínica para determinar si el fallecimiento se debió a una recurrencia, a la progresión del cáncer original o a la aparición de una segunda neoplasia.

Se calcularon los índices de mortalidad estandarizados (IME) y el aumento del riesgo absoluto (ARA) para cada causa específica de mortalidad. El IME se definió como la relación entre el número observado sobre el número esperado de defunciones, en tanto que el ARA se definió como el número verificado de muertes menos el esperado, dividido por el número de personas/año en riesgo multiplicado por 10 000. Se utilizaron modelos multivariados de regresión de Poisson, especiales para derivar los riesgos relativos (RR) y el exceso en el índice de mortalidad (EIM), que constituyen los índices ajustados de los ARA. También se estimó la mortalidad acumulativa (MA).

Resultados

De los 17 981 sobrevivientes a 5 años de un cáncer infantil, 3 049 (17%) fallecieron, 245 (1.4%) fueron perdidos en el seguimiento y 14 687 (81.7%) se encontraban con vida. Se contó con los certificados de defunción en 3 035 de 3 049 fallecimientos (99.5%). Los sobrevivientes fueron seguidos por un total de 370 025 personas/año a partir de los 5 años de supervivencia del tumor, con una media y mediana de 25.6 y 24.3 años, respectivamente, desde el diagnóstico. Se contó con 134 727 y 83 783 personas/año con más de 20 y 25 años del diagnóstico, en igual orden, y 34 345 personas/año con más de 40 años.

El IME aumentó significativamente para todas las causas de mortalidad, excepto para las relacionadas con trastornos mentales o suicidio. Se verificó un aumento sustancial del riesgo (IME de 5 o más) para las defunciones debidas a enfermedad genitourinaria, enfermedad respiratoria, infección, segundo tumor, enfermedad hematológica y enfermedad cerebrovascular. Con relación al ARA, los sobrevivientes tuvieron mayor riesgo de morir por recurrencia del tumor (ARA: 51.8; intervalo de confianza del 95% [IC]: 49.4-54.1), por un segundo tumor (ARA: 11.3; IC: 10.2-12.5), por enfermedad circulatoria (ARA: 3.4; IC: 2.8-4.2) y por un trastorno respiratorio (ARA: 2.5; IC: 2-3.1).

En general, las muertes verificadas en los sobrevivientes representaron 11 veces el número de defunciones esperadas para la población general (3 049 contra 284.8; IME: 10.7; IC: 10.3-11.1) y 75 fallecimientos adicionales (IC: 72-78) por 10 000 personas/año con respecto a las esperadas. El IME disminuyó significativamente con el incremento en la duración del seguimiento y la edad (p < 0.001), aunque el exceso significativo en la mortalidad permaneció aun después de los 45 años del diagnóstico (IME: 3.1; IC: 2.5-3.9). Según los investigadores, no hubo linealidad en el ARA. Este parámetro fue de 115 (IC: 109-120) en los primeros 15 años del diagnóstico del tumor original, disminuyó a 40 entre los 15 y 35 años después del diagnóstico y, posteriormente, aumentó a 114 (IC: 83-157) luego de los 45 años del diagnóstico. Todos los tipos de cáncer infantil se asociaron con un incremento significativo en la mortalidad con respecto a la población general, con los mayores IME en los sobrevivientes de un tumor neuroectodérmico primitivo (PNET) y leucemias. El ARA fue 192 (IC: 168-220) después de un PNET y fue superior a 100 luego de otros tumores del sistema nervioso central y las leucemias.

La tasa de mortalidad cruda para la recurrencia, interpretada como un ARA, disminuyó rápidamente de 97 muertes extra (IC: 92-101) por 10 000 personas/año entre los 5 y 14 años del diagnóstico a 11 o menos por 10 000 personas/año luego de los 25 años del diagnóstico; a los 45 años o más del diagnóstico, este parámetro descendió a 8.2 por 10 000 personas/año. La mortalidad debida a recurrencia o progresión de la enfermedad original fue mayor entre los sobrevivientes de un PNET. Las mujeres tuvieron riesgo significativamente inferior que los hombres (RR: 0.8; IC: 0.8-0.9).

El IME para un segundo tumor disminuyó abruptamente hasta los 35 años después del diagnóstico, para luego permanecer a un nivel constante. Aun después de 45 años, el IME fue 3.6 veces más alto (IC: 2.6-4.9). Este parámetro disminuyó significativamente con la edad (p < 0.001), pero permaneció elevado en 2.7 veces (IC: 2.1-3.6) luego de los 50 años. Por el contrario, el ARA aumentó con el tiempo después del diagnóstico y la edad de 8.2 muertes extra entre los 5 y 14 años del diagnóstico a 58 muertes extra (IC: 38-90) luego de los 45 años del diagnóstico y a 39 muertes extra (IC: 25-60) después de la edad de 50 años. Luego de los 45 años, el 51% de los ARA totales puede ser atribuido a las defunciones debidas a una segunda neoplasia. El IME fue significativamente elevado para todos los tipos de cáncer infantil, aunque fue superior en los sobrevivientes de un PNET y un retinoblastoma hereditario. El tratamiento con radioterapia aumentó el RR y el EIM 2 veces (RR: 1.8; IC: 1.4-2.3; IEM: 2; IC 1.5-2.8).

El IME para las muertes por causa circulatoria, que incluyó aquellas de causa cardíaca y cerebrovascular, fue de 10.7 veces (IC: 7.8-14.6) en los primeros 10 años de seguimiento y luego disminuyó y permaneció estable en 2 a 3 veces luego de los 25 años del diagnóstico. El ARA para la mortalidad de causa cardiovascular aumentó con el seguimiento (p < 0.001) de 2 muertes extra (IC: 2-3) en los primeros 10 años hasta 29 defunciones extra (IC: 16-56) luego de los 45 años del diagnóstico. Aproximadamente el 26% de las muertes extra luego de los 45 años del diagnóstico se atribuyeron a causas cardiovasculares. Todos los sobrevivientes, excepto los de un retinoblastoma o un tumor óseo, presentaron un IME significativamente elevado para las enfermedades cardiovasculares. El ARA fue superior a 10 para los sobrevivientes de una leucemia mieloide aguda.

El análisis multivariado mostró que los sobrevivientes tratados con radioterapia tuvieron un riesgo 2 veces mayor de morir por enfermedad cardiovascular con respecto a los que no recibieron este tratamiento (RR: 1.9; IC: 1.2-3; EIM: 2.2; IC 1.2-3.9). El IME para enfermedad cardíaca disminuyó con el seguimiento, pero permaneció 2 veces mayor luego de 45 años del diagnóstico (IME: 2.3; IC: 1.3-3.9). El ARA aumentó significativamente con el seguimiento (p = 0.01), llegando a 15 (IC: 6-40) después de los 45 años del diagnóstico. Tanto el IME como el ARA fueron superiores en los sobrevivientes de una leucemia mieloide aguda. El 13% de las muertes adicionales luego de 45 años del diagnóstico de la neoplasia se atribuyó a causas cardíacas.

El IME para enfermedad respiratoria descendió con el incremento del seguimiento, pero permaneció significativamente elevado luego de 45 años del diagnóstico, mientras que el ARA aumentó de manera sustancial a medida que se prolongó el seguimiento, llegando a 9 (IC: 3-27) después de los 45 años. Los sobrevivientes de todos los tipos de cáncer, excepto del retinoblastoma no hereditario o los tumores óseos, presentaron un IME significativamente elevado para enfermedad respiratoria. Los sobrevivientes tratados con quimioterapia tuvieron un riesgo 3 veces mayor con respecto a los que no recibieron esta terapia (RR: 3.1; IC: 1.7-5.7; EIM: 2.9; IC 1.5-5.8).

El IME para causas externas de mortalidad aumentó levemente con el seguimiento, hasta llegar a 3 (IC 1.1-8.1) luego de los 45 años del diagnóstico; algo similar ocurrió con el ARA.

La MA para todas las causas de muerte, excepto la recurrencia, fue del 19% a los 50 años del diagnóstico inicial, mientras que se esperó un 6.3% según las tasas de la población general. La MA debido a recurrencia aumentó rápidamente con el tiempo transcurrido luego del diagnóstico: a 8.9% (IC: 8.5-9.4%) a los 15 años y a 12.4% (IC: 11.%-13.1%) a los 50 años. La MA de un segundo tumor aumentó gradualmente con el tiempo transcurrido desde el diagnóstico: de 2.4% (IC: 2.1-2.7%) a los 30 años a 8.6% (IC: 7.4-10%) a los 50 años. Por último, la MA para causas circulatorias fue baja a los 30 años (0.8%; IC: 0.7-1), pero aumentó a 3.9% (IC: 3-4.9%) a los 50 años del diagnóstico.

Discusión y conclusión

Destacan los autores que los resultados de su estudio demostraron la persistencia de un riesgo elevado de mortalidad debido a segundas neoplasias, enfermedad cardiovascular y enfermedad pulmonar en los sobrevivientes de un cáncer infantil luego de 25 años del diagnóstico con respecto a la población general, que aumentó con el mayor tiempo transcurrido. Por el contrario, el ARA de mortalidad por recurrencia de la enfermedad disminuyó de 97 muertes extra (por 10 000 personas/año), entre los 5 y 14 años del diagnóstico, a 8 muertes extra luego de los 45 años. En cambio, durante los mismos períodos, los ARA de mortalidad por una segunda neoplasia y enfermedad cardiovascular aumentaron de 8, 2 y una muerte extra a 58, 29 y 15 muertes extra, respectivamente. Luego de 45 años del diagnóstico, la recurrencia de la enfermedad representó el 7% de aumento en el número de defunciones producidas, mientras que las muertes por segundos tumores y enfermedad cardiovascular representaron, en conjunto, el 77%. El incremento en la mortalidad debido a segundas neoplasias y enfermedad cardiovascular probablemente se deba a las complicaciones tardías del tratamiento, señalan los investigadores.

En conclusión, en una gran cohorte de niños británicos sobrevivientes británicos de un cáncer, se observó un incremento en la mortalidad debido principalmente a segundos tumores y enfermedad cardiovascular luego de 25 años del diagnóstico. Estos datos confirman la necesidad de un seguimiento a largo plazo en los sobrevivientes de un cáncer, aun décadas después de finalizado el tratamiento.

Especialidad: Bibliografía - Oncología