Riesgo de Neoplasias Asociado con el Uso de Agentes Biológicos en los Enfermos con Artritis Reumatoidea

• AUTOR : Lopez-Olivo M, Tayar J, Suarez-Almazor M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Risk of Malignancies in Patients With Rheumatoid Arthritis Treated With Biologyc Therapy
• CITA : JAMA 308(9):898-908, Sep 2012
• MICRO : En los sujetos con artritis reumatoidea, el tratamiento con agentes biológicos durante 6 meses como mínimo no se asocia con un aumento significativo del riesgo de enfermedades malignas, respecto del placebo o de los fármacos tradicionales que modifican la evolución de la enfermedad.

Introducción

La frecuencia estimada de artritis reumatoidea (AR) en la población general es del 1%. La enfermedad, una forma de poliartritis inflamatoria sistémica, se asocia con importante morbilidad, deformación articular y deterioro significativo de la calidad de vida. Si bien los fármacos antirreumáticos tradicionales que modifican la evolución de la enfermedad (FATME) reducen la actividad, retrasan la destrucción articular y mejoran la calidad de vida de los enfermos, muchos pacientes no responden favorablemente al tratamiento o no lo toleran. Los agentes que modifican la respuesta biológica (AMRB) presentan numerosas ventajas sobre los FATME porque actúan específicamente sobre determinados blancos inmunológicos; estas drogas se asocian con un mejor control de los síntomas y con menor daño estructural.

En un estudio de 2010, según los registros europeos y de los Estados Unidos, del 25% al 56% de los enfermos con AR utilizaban AMRB, entre ellos, inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), como adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab e infliximab; el antagonista de los receptores de la interleuquina (IL) 1 (anakinra); anticuerpos contra los linfocitos B (anti-CD20 [rituximab]), inhibidores de las señales de coestimulación de los linfocitos T (CD80 y CD86 [abatacept]) o inhibidores de la IL-6 (tocilizumab).

Las infecciones y la posible aparición de neoplasias son las principales preocupaciones asociadas con el uso de los AMRB. La US Food and Drug Administration recomienda incluir en el prospecto de todos los inhibidores del TNF-a un alerta por el incremento del riesgo de linfomas, especialmente en niños y adolescentes, registrados en el Adverse Event Reporting System. Sin embargo, los resultados de los estudios publicados a partir de 2005 no han sido concordantes. Aun así, la mayoría de los trabajos de observación revelaron aumentos del riesgo de enfermedades malignas en asociación con el uso de inhibidores del TNF-a (riesgos relativos [RR] de 0.7 a 2.7 cuando se evaluaron todos los tipos de cánceres; RR de 1.1 a 5 para los linfomas y RR de 1.1 a 1.5 cuando se consideraron los cánceres de piel [diferentes del melanoma]). Hasta la fecha se realizaron once metanálisis al respecto; en esta oportunidad, los autores realizan la primera revisión sistemática con el objetivo de establecer el riesgo de cualquier enfermedad maligna, entre los pacientes con AR tratados con alguno de los nueve AMRB aprobados.

Materiales y métodos

La revisión sistemática se realizó según la metodología de la Cochrane Collaboration. Los artículos correspondientes se identificaron a partir de MEDLINE, la Cochrane Library, EMBASE, la Web of Science y los resúmenes publicados en las reuniones anuales del American College of Rheumatology y la European League Against Rheumatism, hasta 2011. Sólo se evaluaron los artículos publicados en inglés, francés o español.

Los trabajos debían haber analizado la seguridad del empleo de abatacept, adalimumab, anakinra, certolizumab, etanercept, golimumab, infliximab, rituximab o tocilizumab respecto de placebo o de algún FATME; además, los estudios debían tener un seguimiento mínimo de 24 semanas. El parámetro evolutivo primario fue el número y el tipo de neoplasia. Se determinó la posibilidad de sesgo.

Los resultados se expresan como odds ratio (OR) de Peto o como RR con los intervalos de confianza del 95% (IC 95%). Los autores señalan que los OR de Peto son mediciones más apropiadas para el análisis de los eventos infrecuentes. Se evaluó la heterogeneidad de los datos y se calcularon los RR con modelos de efectos aleatorios. Se realizaron análisis de sensibilidad según el tipo de tratamiento (sólo AMRB o AMRB más FATME), la duración del seguimiento (24, 52, 104 o 156 semanas), la calidad de los estudios, las dosis utilizadas y la duración del tratamiento (menos un año o más de un año). El sesgo de publicación se determinó con gráficos en embudo, pruebas de Egger, fórmulas de Orwin y métodos de ajuste y relleno de Duval y Tweedie.

Resultados

En total, 63 de los 16 587 artículos identificados en la búsqueda inicial reunieron los criterios de inclusión. No se encontraron indicios de sesgo de publicación.

La mayoría de los trabajos tuvo un diseño aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo. Treinta y seis estudios tuvieron más de un grupo de tratamiento y un grupo placebo. Los seguimientos fueron de 24 a 156 semanas. Se utilizaron numerosas dosis de los diversos AMRB: abatacept (2 a 10 mg/kg cada 4 semanas); adalimumab (20, 40 u 80 mg cada 15 días y 20 o 40 mg por semana); anakinra (30 a 150 mg o 0.04 a 1 mg/kg por día); certolizumab (200 o 400 mg cada 2 o 4 semanas); etanercept (10 o 25 mg dos veces por semana); golimumab (50 a 100 mg cada 2 o 4 semanas y 2 o 4 mg/kg cada 12 semanas); infliximab (1, 3, 5, 6 o 10 mg/kg cada 4 u 8 semanas); rituximab (500 o 1 000 mg en los días 0 y 15 cada 6 o 12 meses) y tocilizumab (2, 4 u 8 mg/kg cada 4 semanas).

Los trabajos incluyeron entre 20 y 1 399 enfermos; 42 de los 63 estudios se llevaron a cabo en varias instituciones. El presente análisis abarcó 63 investigaciones con 29 423 enfermos: 15 989 pacientes fueron asignados a AMRB más metotrexato u otro FATME y 3 615 enfermos sólo recibieron AMRB; el grupo control estuvo integrado por 9 819 pacientes. En cuatro investigaciones se compararon diversos AMRB. En 50 estudios fue requisito que los enfermos presentaran enfermedad activa y falta de respuesta a los FATME; en 15 estudios, los enfermos no habían respondido al tratamiento con inhibidores del TNF-a y en 13 investigaciones, los pacientes no habían recibido metotrexato u otros FATME. El 79% de los enfermos era de origen caucásico y el 76%, de sexo femenino. La edad promedio fue de 44.8 años a 56.5 años; la AR tenía una duración de 0.35 a 13 años.

Los índices de finalización de los protocolos fueron de 49% a 94% en los trabajos de monoterapia con AMRB, de 58% a 99% en los que se utilizaron AMRB más FATME y de 5% a 100% en los grupos de control. Las interrupciones obedecieron a efectos adversos en el 23%, 33% y 18% de los casos, respectivamente, en tanto que se refirió falta de eficacia en el 37%, 29% y 50%, en el mismo orden. Cincuenta y seis trabajos fueron financiados por la industria farmacéutica y cuatro fueron subsidiados por la French Society of Rheumatology, el Dutch College of Health Insurances, la Swedish Rheumatism Association o el National Center for Research Resources. Aun en estos casos, las drogas fueron suministradas por la industria farmacéutica.

Para nueve trabajos se dispuso de información sobre la incidencia de enfermedades malignas. En total, 211 de los 29 423 pacientes incluidos en el análisis presentaron tumores malignos durante el período de estudio (0.72%; IC 95%: 0.63% a 0.82%): 23 de 3 615 enfermos asignados a la monoterapia con AMRB (0.64%; IC 95%: 0.42% a 0.95%), 123 entre los 15 989 sujetos tratados con terapia combinada (0.77%; IC 95%: 0.65% a 0.92%) y 65 de los 9 819 sujetos de los grupos de control (0.66%; IC 95%: 0.52% a 0.84%).

En 118 pacientes se diagnosticaron tumores sólidos (de las glándulas suprarrenales, vejiga, mama, colangiocarcinomas, fibrosarcomas, del tracto gastrointestinal, hepáticos, leiomiosarcomas, liposarcomas, de pulmón, de ovario, de páncreas, de próstata, renal, testicular, de la tiroides, de la lengua y uterinos), 48 enfermos presentaron tumores de la piel (carcinomas de células basales, carcinomas de células escamosas y melanomas), 14 sujetos tuvieron linfomas, en 26 pacientes, los tumores no fueron especificados y cinco enfermos presentaron otros tipos de neoplasias hematológicas (mieloma múltiple y leucemia).

Para cada AMRB, los OR de Peto estuvieron entre 0.11 y 7.4. La única diferencia significativa se observó en los pacientes tratados con un inhibidor del TNF-a más metotrexato, respecto del grupo control (OR = 2.1; IC 95%: 1.1 a 3.9) a las 52 semanas. El riesgo atribuible fue de 52% (IC 95%: 9% a 74%; p = 0.005). Sin embargo, la diferencia dejó de ser significativa cuando se aplicaron modelos de efectos aleatorios (RR = 1.8; IC 95%: 0.82 a 3.8). No se observaron diferencias cuando se compararon los inhibidores del TNF-a con los controles (metotrexato o FATME únicamente), OR = 0.98; IC 95%: 0.51 a 1.9). En forma individual, ningún antagonista del TNF-a se asoció con mayor riesgo de cáncer.

Para la mayoría de los restantes AMRB, las diferencias no fueron significativas. El tratamiento con anakinra más metotrexato se asoció con un riesgo sustancialmente más bajo de enfermedades malignas en comparación con el metotrexato (OR = 0.11; IC 95%: 0.03 a 0.45); porcentaje evitado de riesgo de 89% (IC 95%: 55% a 97%) y reducción absoluta del riesgo de 9 (IC 95%: 2 a 21) por 1 000 pacientes a las 24 semanas.

En los enfermos con AR tratados con AMRB, los OR de Peto fueron de 0.01 (IC 95%: 0.00 a 0.94) para los linfomas en asociación con la terapia con anakinra a 5.7 (IC 95%: 0.31 a 104.9) para otras neoplasias hematológicas en relación con el uso de infliximab. Los pacientes tratados con anakinra tuvieron menos riesgo de presentar tumores cutáneos (no melanomas; OR = 0.06; IC 95%: 0.00 a 0.94). Si bien el riesgo de linfomas con los inhibidores de los TNF-a se duplicó, la diferencia no fue estadísticamente significativa (OR = 2.1; IC 95%: 0.55 a 8.4). En los análisis de sensibilidad, los resultados fueron prácticamente los mismos. Cuando se eliminaron del análisis los datos de los estudios que no refirieron la aparición de tumores, con correcciones de continuidad, persistió el único incremento significativo en el riesgo de tumores, asociado con los inhibidores del TNF-a más metotrexato, respecto de los controles (OR = 2.0; IC 95%: 1.1 a 3.8 a las 52 semanas).

Discusión

La presente revisión sistemática es la más amplia realizada a la fecha destinada a evaluar la relación entre el uso de AMRB y el riesgo de enfermedades malignas a partir de los datos proporcionados por 63 ensayos controlados y aleatorizados con 29 423 enfermos, seguidos como mínimo durante 24 semanas. Los resultados demuestran que el tratamiento con AMRB no aumenta el riesgo de ningún tipo de cáncer; el único incremento se observó entre los pacientes tratados con inhibidores del TNF-a más metotrexato, a las 52 semanas de observación. No obstante, el fenómeno no se comprobó en otros momentos de evaluación ni en los enfermos que sólo recibieron antagonistas del TNF-a. Los hallazgos difieren de los referidos por otros investigadores, quienes observaron un incremento del riesgo de neoplasias, asociado con la dosis, en los pacientes con AR tratados con este tipo de AMRB. Por su parte, en un análisis de seguimiento, los pacientes tratados con etanercept también presentaron un mayor riesgo (la diferencia, sin embargo, no fue estadísticamente significativa). En un metanálisis más reciente que incluyó ensayos controlados y aleatorizados con inhibidores del TNF-a tampoco se comprobó un aumento del riesgo de cánceres. Cabe destacar, sin embargo, que en dicho metanálisis se incluyeron pacientes con diversas enfermedades, no sólo con AR, y que no se efectuó el control correspondiente según la utilización de FATME.

En los estudios de observación, añaden los autores, los resultados han sido heterogéneos. En un trabajo en 13 001 pacientes con AR, la mitad de ellos tratados con AMRB durante 49 000 paciente/años de seguimiento se sugirió un incremento leve, pero significativo, del riesgo de cánceres cutáneos de cualquier tipo (OR de 1.5 a 2.3). Otro grupo también refirió un mayor riesgo de linfoma entre los pacientes con AR tratados con inhibidores del TNF-a. Los resultados, empero, no fueron confirmados por otros grupos. El tipo de enfermos evaluados podría, seguramente, haber influido en las diferencias encontradas, ya que los pacientes tratados con AMRB difieren clínicamente en muchos aspectos de los sujetos en quienes no se indica este tipo de terapia. Los antecedentes familiares representan otro posible factor de influencia, ya que los enfermos con historia positiva recibirían con menos frecuencia este tipo de fármacos y tendrían, per se, un mayor riesgo de presentar neoplasias en comparación con la totalidad de los pacientes con AR.

Si bien los ensayos controlados y aleatorizados no permiten evaluaciones a largo plazo, posibles en los trabajos de observación, la información en conjunto sugiere que los tumores posiblemente asociados con el uso de inhibidores del TNF-a aparecen rápidamente después de comenzado el tratamiento (en el transcurso de las 8 a 12 semanas posteriores), un fenómeno que sugiere la preexistencia de los trastornos malignos o la rápida progresión de las neoplasias, en asociación con el tratamiento.

A pesar de las limitaciones inherentes a la metodología de la presente revisión, los hallazgos globales no avalan una vinculación entre el tratamiento con AMRB en pacientes con AR y un mayor riesgo de enfermedades malignas. No obstante, se requieren nuevas investigaciones para conocer el posible efecto a largo plazo como así también para precisar la relación entre el tratamiento y el riesgo de recurrencia de cáncer en los enfermos con historia positiva o factores específicos de riesgo, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología