Riesgo Elevado de Toxicidad Hepática del Xi-/Melagatran

• AUTOR : Testa L, Andreotti F, Crea F y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Ximelagatran/Melagatran against Conventional Anticoagulation: A Meta-Analysis Based on 22 639 Patients
• CITA: International Journal of Cardiology 122(2):117-124, Nov 2007
• MICRO: Si bien el tratamiento con xi-/melagatran es similar al de anticoagulante convencional en términos de efectos adversos graves y hemorragia mayor, este tratamiento trae aparejado un riesgo prohibitivo de toxicidad hepática que no puede pasarse por alto.

Introducción

Como tratamiento anticoagulante oral, la warfarina y otros antagonistas de la vitamina K han sido, durante varias décadas, la única opción disponible y se utilizan hoy día en numerosas situaciones clínicas. Sin embargo, los antagonistas de la vitamina K tienen algunas desventajas relacionadas con su lento inicio y finalización de la acción, con la variabilidad importante en la relación dosis-respuesta y con su estrecho margen terapéutico, que requiere controles y ajustes de dosis frecuentes.

Las alternativas actuales a este tratamiento están constituidas por las heparinas de bajo peso molecular (HBPM), el pentasacárido sintético fondaparinux y los inhibidores directos de la trombina lepirudin y argatroban. Sin embargo, ninguna de esas alternativas puede ser empleada en el tratamiento a largo plazo y la última requiere administración endovenosa. Debido a estos motivos ha emergido con ciertas expectativas el ximelagatran (a pesar de algunas preocupaciones sobre su seguridad), dada su administración oral, que no requiere extracción de muestras sanguíneas para el ajuste de la dosis. La prodroga (ximelagatran) se convierte rápidamente en melagatran, con actividad inhibitoria directa de la trombina.

Con el objetivo de investigar y cuantificar la relación riesgo-beneficio del xi-/melagatran versus el tratamiento anticoagulante convencional (TAC), los autores realizaron una revisión sistemática y un metanálisis de todos los estudios aleatorizados que compararon esos 2 tratamientos.

Material y métodos

Se realizó una búsqueda en las bases de datos MEDLINE, EMBASE y CENTRAL sin ninguna restricción respecto del idioma de publicación. Los criterios de selección de los estudios fueron (a) comparación controlada de xi-/melagatran versus TAC, (b) asignación aleatoria al tratamiento y (c) análisis por intención de tratar.

Los criterios de evaluación elegidos fueron (a) la tasa combinada de eventos adversos mayores, definidos como todas las causas de mortalidad, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular tromboembólico no fatal o embolia de pulmón no fatal, (b) la tasa de hemorragias mayores, definidas como hemorragias clínicamente manifiestas en un sitio anatómico crítico (intracraneal, intraespinal, intraocular, retroperitoneal, pericárdico, intraarticular), hemorragias que requieran transfusión (no relacionadas con el procedimiento) o aquellas asociadas con una caída de 2 g/dl o más en el nivel de hemoglobina (no relacionada con el procedimiento), y (c) la tasa de elevación de la alanina aminotransferasa de 3 o más veces por encima del límite superior normal, como índice de hepatotoxicidad.

Como estadísticas sumarias se utilizaron los cocientes de posibilidades (OR [odds ratios]), con los intervalos de confianza del 95% (IC). Se consideró significativo un valor de p < 0.05.

Resultados

De 140 citas potencialmente relevantes, se incluyeron 13 estudios que enrolaron 22 639 pacientes. Las indicaciones para el tratamiento fueron: (1) profilaxis de la trombosis venosa profunda (TVP) luego del reemplazo total de rodilla o de cadera (8 estudios), (2) tratamiento de la TVP (2 estudios) y (3) prevención primaria del accidente cerebrovascular tromboembólico en pacientes con fibrilación auricular no valvular (3 estudios). La duración del tratamiento varió entre 6 y 10 días para la profilaxis de la TVP, entre 2 semanas y 6 meses para el tratamiento de la TVP, y de 3 a 20 meses para la prevención del accidente cerebrovascular en la fibrilación auricular. En la primera condición se administró HBPM como droga control en todos los estudios excepto en 2, mientras que en las 2 últimas se utilizó como TAC la warfarina (precedida por un tratamiento a corto plazo con HBPM, en el caso del tratamiento de la TVP).

En el análisis global, el riesgo de efectos adversos mayores (OR 0.98, IC 0.83-1.17, p = 0.85) fue similar entre el xi-/melagatran y el TAC, un hallazgo observado en los 3 grupos clínicos considerados.

La tasa global de hemorragia mayor también fue comparable entre los 2 tratamientos (OR 1.01, IC 0.69-1.47, p = 0.96). En la profilaxis de la TVP, sin embargo, se observó una tendencia hacia un incremento en el riesgo de hemorragia mayor con xi-/melagatran (OR 1.49, IC 0.93-2.39, p = 0.09), mientras que este último se asoció con menor riesgo de hemorragia mayor en el tratamiento de la TVP (OR 0.51, IC 0.27-0.98, p = 0.04) y en la prevención del accidente cerebrovascular relacionado con la fibrilación auricular (OR 0.71, IC 0.55-0.92, p = 0.009). Tal aparente disparidad se puede relacionar con la utilización prevalente (en el grupo TAC) de HBPM en el primer grupo clínico, comparado con la warfarina en los otros 2.

Se observó una tendencia neta global hacia un incremento en el riesgo de hepatotoxicidad con xi-/melagatran (OR 1.74, IC 0.50-6.01, p = 0.38). La incidencia de hepatotoxicidad fue del 5.8% en la población tratada con xi-/melagatran versus el 2.3% en la población que recibió TAC. Se comunicaron 2 casos fatales con el tratamiento prolongado con xi-/melagatran (0.5% de los 359 que presentaron daño hepático) versus ninguno con TAC. El riesgo de hepatotoxicidad se incrementó marcadamente con xi-/melagatran en el tratamiento de la TVP (OR 5.16, IC 3.38-7.89) y en la prevención del accidente cerebrovascular relacionado con la fibrilación auricular (OR 8.31, IC 5.65-12.23, p < 0.00001 para ambos). En la profilaxis de la TVP, este tratamiento no se asoció con incremento en el riesgo de daño hepático. Es de destacar que la duración del tratamiento fue menor a 2 semanas en ese grupo clínico, pero mayor a 3 meses en los otros 2. Fue evaluado el riesgo de hepatotoxicidad asociado con una duración del tratamiento mayor de 3 meses; el OR para hepatotoxicidad fue 6.73 (IC 5.01-9.05, p < 0.001).

Discusión

El melagatran es un dipéptido de 429 Da que se une directamente al sitio catalítico de la trombina e inhibe tanto a la trombina soluble como a aquella unida a la fibrina. Tiene varias características interesantes, como su administración por vía oral, la respuesta anticoagulante predecible (en ausencia de insuficiencia renal grave, por lo que no requiere extracción sanguínea para el ajuste de dosis) y la ausencia de interacciones clínicamente importantes con drogas metabolizadas por una variedad de isoenzimas del citocromo P450 hepático. Debido a esos motivos ha emergido como una alternativa promisoria a los antagonistas de la vitamina K.

El presente metanálisis mostró que el xi-/melagatran es comparable al TAC en términos de riesgo de eventos adversos mayores, un hallazgo confirmado en 3 grupos clínicos diferentes. El riesgo global de hemorragia mayor también fue similar entre los 2 modos de tratamiento, aunque en el tratamiento de la TVP y en la prevención del accidente cerebrovascular relacionado con fibrilación auricular, la utilización prolongada de xi-/melagatran se asoció con menor riesgo significativo de hemorragia (de 3.3% a 2.2%, número necesario de pacientes a dañar al producir una hemorragia mayor en el TAC = 100).

El tratamiento con xi-/melagatran se asoció con incremento en la hepatotoxicidad. Hasta el momento, el mecanismo biológico subyacente de este efecto adverso no tiene explicación. En general, se produce luego de 1 a 6 meses de tratamiento. Se comunicaron 2 evoluciones fatales de daño hepático entre los 4 963 pacientes que recibieron xi-/melagatran durante al menos 3 meses. En particular, el riesgo estuvo significativamente aumentado en el tratamiento de la TVP, en la prevención del accidente cerebrovascular tromboembólico relacionado con fibrilación auricular y en los estudios en los que la duración del tratamiento fue superior a 3 meses. En términos absolutos, la incidencia de hepatotoxicidad para tratamientos prolongados aumentó de 1.1% a 7.1%, con un número necesario a dañar de 17. La información indica que al asignar a 1 000 pacientes durante al menos 3 meses al tratamiento con xi-/melagatran, se provocarían cerca de 60 casos más de toxicidad hepática y cerca de 10 casos menos de sangrado mayor, comparado con el TAC.

Conclusiones

El xi-/melagatran no cumplió con la expectativa de constituirse en una alternativa práctica y segura al TAC. Si bien resultó comparable en términos de efectos adversos graves y hemorragia mayor, tiene un riesgo significativo de hepatotoxicidad potencialmente mortal. Para tratamientos de al menos 3 meses, la incidencia de daño hepático que hallaron los autores en el metanálisis fue casi 7 veces mayor comparada con el TAC. Debido a estos efectos, la Food and Drug Administration no otorgó la aprobación en los EE.UU. y la European Agency for the Evaluation of Medicinal Products lo aprobó sólo para la administración a corto plazo. Existen varias alternativas disponibles para la anticoagulación a corto plazo. Por el contrario, para el tratamiento a largo plazo, los antagonistas de la vitamina K permanecen como los únicos anticoagulantes aprobados para administración por vía oral, a pesar de sus desventajas conocidas: la influencia negativa de las frecuentes extracciones sanguíneas requeridas (para el ajuste de la dosis) sobre la adhesión, el tiempo transcurrido dentro del espectro terapéutico del INR que es significativamente menor en la práctica con respecto al comunicado en los estudios clínicos o en clínicas de coagulación, el tiempo que se encuentra fuera del margen terapéutico que se correlaciona directamente con el riesgo de muerte, accidente cerebrovascular e internaciones; sólo entre un tercio y la mitad de todos los pacientes elegibles en realidad reciben antagonistas de la vitamina K debido a la preocupación de los médicos acerca de la adhesión, el tiempo en el margen terapéutico y las complicaciones hemorrágicas. Debido a estos aspectos existe una necesidad urgente de contar con sustitutos seguros y eficaces. Esto es aún más importante si se considera que el tratamiento antiplaquetario dual (aspirina más clopidogrel) no fue eficaz para evitar el accidente cerebrovascular relacionado con la fibrilación auricular en comparación con la warfarina.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología