Riluzol en la Depresión Bipolar

• AUTOR : Brennan B, Hudson J, Öngur D y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Rapid Enhancement of Glutamatergic Neurotransmission in Bipolar Depression Following Treatment with Riluzole
• CITA : Neuropsychopharmacology 35(3):834-846, Feb 2010
• MICRO : En pacientes con depresión bipolar, el riluzol incrementó el cociente glutamina/glutamato al segundo día de tratamiento, aumentó la concentración de N-acetil aspartato y redujo los síntomas depresivos a la sexta semana de tratamiento.

 

Introducción y objetivos

El trastorno bipolar (TBP) es una enfermedad mental cuya neurobiología permanece aún sin aclarar. El TBP tiene una fase maníaca y una fase depresiva; ambas fases contribuyen a la morbimortalidad del trastorno. Estudios recientes han implicado a la neurotransmisión anormal del glutamato en la fisiopatología del TBP. Estos estudios tropiezan con la dificultad para medir las concentraciones in vivo del glutamato. El glutamato cerebral puede ser medido mediante espectroscopia por resonancia magnética (ERM), pero, en la práctica, la técnica cuantifica el glutamato junto con la glutamina, en una medición conjunta denominada Glx. Los estudios han mostrado concentraciones elevadas de Glx en el TBP, tanto en sus fases maníacas como en sus fases depresivas y eutímicas, pero los investigadores consideran necesario poder estimar en forma independiente las concentraciones de glutamato y de glutamina.

El glutamato neuronal se libera en las sinapsis, es captado por las células gliales donde es convertido a glutamina, que es recaptada por las neuronas para ser reconvertida en glutamato. Las mediciones estáticas de glutamato y de glutamina no reflejan adecuadamente el ciclo descrito ni la actividad neurotransmisora glutamatérgica. El cociente glutamina/glutamato (Gln/Glu) es más sensible para reflejar el proceso fisiológico. El aumento del cociente Gln/Glu se asocia con mayor actividad neurotransmisora glutamatérgica. Asimismo, varios antidepresivos modifican la actividad glutamatérgica.

El riluzol es un fármaco aprobado para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica. El agente es un potente inhibidor de la liberación presináptica del glutamato y ha mostrado efectos antidepresivos en la depresión bipolar (DB).

En este estudio, los autores administraron riluzol durante 6 semanas a 14 pacientes con DB, que luego fueron estudiados con ERM. Los objetivos fueron identificar la localización específica de los efectos biológicos del riluzol, analizar la asociación entre la mejoría en el puntaje de depresión y los cambios en el cociente Gln/Glu y medir los cambios producidos por el riluzol en las concentraciones de N-acetil aspartato (un marcador de integridad neuronal).

Pacientes y métodos

Se seleccionaron pacientes entre 18 años y 65 años, que cumplían los criterios DSM-IV para DB tipo I o tipo II, con un puntaje ≥ 18 en la escala de depresión Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) al momento del estudio. Los criterios de exclusión fueron antecedentes de esquizofrenia o de trastorno obsesivo-compulsivo, psicosis, riesgo de suicidio, alcoholismo, abuso de drogas, tratamiento electroconvulsivo en los últimos 3 meses, pesquisa positiva en orina para sustancias de abuso, tratamiento previo con riluzol, embarazo, lactancia, enfermedad convulsiva, enfermedad cerebral orgánica, enfermedad médica significativa y contraindicación para realizar ERM. Durante el estudio, no se permitió la administración de clozapina, de lamotrigina, de litio, de carbamazepina, de opioides, de psicoestimulantes, de atomoxetina, de antidepresivos tricíclicos y de fluvoxamina, sobre la base del efecto potencial de estos fármacos sobre el glutamato. El estudio fue aprobado por un comité de ética institucional y los participantes firmaron un consentimiento informado.

Se realizó una evaluación inicial a los participantes y se obtuvieron los datos demográficos, la historia clínica médica, la historia clínica psiquiátrica, la entrevista clínica estructurada para el DSM-IV, el examen físico, los signos vitales, el electrocardiograma y las pruebas de laboratorio. Se realizó la estimación basal de los puntajes en la escala HAM-D, en la Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), en la Clinical Global Impression Scale for Severity (CGI-S) y en la Young Mania Rating Scale(YMRS).

A los participantes se les realizó una ERM protónica (1H-ERM) antes de comenzar el tratamiento de 6 semanas con riluzol (100 mg/día por 14 días, 150 mg/día en la semana 3, y 200 mg/día a partir de la semana 4). El estudio fue abierto, sin enmascaramiento. Los participantes fueron examinados semanalmente durante el estudio. En cada visita se registraron los puntajes de las escalas iniciales y el puntaje de la Clinical Global Impression Scale-Improvement (CGI-I). Se realizaron controles de laboratorio cada 2 semanas. Las 1H-ERM de control se realizaron en el día 2 y en la semana 6. Al terminar la sexta semana, los pacientes iniciaron la retirada progresiva del fármaco (50 mg por semana), hasta su suspensión.

Para los análisis de los cambios en las mediciones de las 1H-ERM y en las mediciones clínicas se utilizaron modelos de regresión aleatoria, con ecuaciones de estimación generalizada, para ajustar el error estándar (EE) de las observaciones. Los cambios en las mediciones clínicas fueron también analizados con la prueba de la t. Se utilizó la d de Cohen para estimar el tamaño del efecto. Se fijó el valor de alfa en 0.05 para pruebas bilaterales. Los resultados se expresan con su intervalo de confianza del 95% (IC 95%).

Resultados

Un total de 31 pacientes fueron seleccionados inicialmente, entre 2007 y 2008. Diecisiete participantes fueron retirados del estudio por alguno de los criterios de exclusión. De los 14 pacientes restantes, 11 completaron las 6 semanas de tratamiento y 3 abandonaron el estudio.

Se observó una disminución significativa en los puntajes clínicos entre el inicio del estudio (día 0) y el final del tratamiento (semana 6). El cociente Gln/Glu aumentó en forma estadísticamente significativa entre el día 0 y el día 2 (media = 0.10; IC 95%: 0.01 a 0.18, p = 0.023), pero no hubo diferencias significativas entre el día 0 y la semana 6 (media = 0.05; IC 95%: -0.06 a 0.16, p = 0.35), ni entre el día 2 y la semana 6 (media = -0.04; IC 95%: -0.12 a 0.03, p = 0.25). No se detectaron diferencias significativas en la cantidad total de glutamato ni de glutamina. El N-acetil aspartato mostró pocos cambios entre el día 0 y el día 2, pero tuvo un incremento desde el día 0 a la semana 6 (media = 1.9; IC 95%: 0.01 a 3.6, p = 0.035). No se encontró una asociación significativa entre la respuesta clínica y la variación del cociente Gln/Glu. La correlación entre el cambio en la concentración de N-acetil aspartato y el cambio en el puntaje de la escala HAM-D fue significativa para ciertas regiones cerebrales, aunque la significación estadística fue marginal.

Los investigadores exploraron la congruencia de sus hallazgos mediante la utilización de análisis estadísticos adicionales restringidos a los participantes que completaron el estudio, a los sujetos con medicación psicotrópica concomitante y a aquellos con resistencia al tratamiento. Estos análisis produjeron resultados similares a los informados en el estudio.

Los eventos adversos más comunes incluyeron náuseas, cefaleas, diarrea, insomnio, constipación, sedación, dolor cervical, disnea, mareos, sequedad de boca y lumbalgia. No se informaron eventos adversos graves. Las pruebas de laboratorio no registraron cambios compatibles con toxicidad.

Discusión y conclusiones

En este estudio, la administración de riluzol durante 6 semanas a pacientes con DB produjo un incremento rápido y pronunciado del cociente Gln/Glu al día 2 (seguido por una disminución hasta la semana 6), un incremento en las concentraciones de N-acetil aspartato en la semana 6 y una reducción significativa en los síntomas depresivos.

Los investigadores manifiestan que el incremento del cociente Gln/Glu fue un hallazgo inesperado, dados los estudios in vitro previos que indicaban que el riluzol disminuía la liberación del glutamato presináptico. La observación, sin embargo, es coincidente con otros estudios que indican que el riluzol favorece la actividad mitocondrial, además de sus efectos sobre el glutamato. El incremento del cociente Gln/Glu se produjo en los 2 primeros días (antes del efecto antidepresivo) y luego el cambio se disipó hacia la sexta semana, cuando ya apareció la respuesta clínica (aunque esta disminución entre el día 2 y la semana 6 no fue estadísticamente significativa). La cantidad agrupada de glutamina y de glutamato no sufrió variación durante estos cambios.

El incremento del N-acetil aspartato durante el tratamiento con riluzol es congruente con hallazgos previos. Aunque los detalles no han sido aún bien comprendidos, las concentraciones bajas de N-acetil aspartato se interpretan como expresión de salud neuronal deficiente. La asociación positiva entre la respuesta clínica y el incremento de N-acetil aspartato en la semana 6 sugiere que la mejoría en los síntomas depresivos se asocia con mayor integridad neuronal y con normalización funcional. Los autores especulan que, en vistas de estos hallazgos, el cambio en el cociente Gln/Glu entre el día 0 y el día 2 podría también predecir la respuesta clínica al antidepresivo.

Existen similitudes entre los efectos de la ketamina y los efectos antidepresivos del riluzol. Sin embargo, el comienzo de la acción en ambos agentes es diferente: mientras que la ketamina causa efectos antidepresivos a las 2 horas de su administración, los estudios clínicos con riluzol indican que la instalación del efecto antidepresivo de este último varía entre 1 semana y 5 semanas. La lamotrigina es otro antidepresivo que presenta similitudes de acción con el riluzol y con la ketamina. Se postula que el mecanismo común de los 3 fármacos es el incremento de la neurotransmisión en los receptores del ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxasol propiónico (AMPA) y en los receptores N-metil-D- aspartato (NMDA), aunque las características farmacológicas de los agentes son diferentes, lo que explica el tiempo de acción también diferente. Se piensa que, si bien el principal mecanismo de acción del riluzol es la inhibición presináptica de la liberación de glutamato, el fármaco incrementa, además, la recaptación del neurotransmisor del espacio sináptico.

Los autores reconocen algunas limitaciones del estudio: tamaño muestral reducido, con limitación de la potencia estadística; diseño no enmascarado; inclusión de pacientes que recibían psicofármacos (aunque no aquellos con propiedades moduladoras sobre el glutamato); falta de registro de la presencia de ciclo menstrual en las mujeres participantes (este factor parece tener influencia sobre la actividad glutamatérgica); la técnica de 1H-ERM utilizada no cuantifica el ácido gamma aminobutírico (GABA), la contraparte inhibitoria del sistema excitatorio del glutamato.

En conclusión, en pacientes con DB, el riluzol incrementó el cociente Gln/Glu al día 2 de tratamiento, aumentó la concentración de N-acetil aspartato y redujo los síntomas depresivos a la sexta semana de tratamiento.

Ref : PSIQ, NEURO, AMITAX.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría