Riluzol en Psiquiatría

• AUTOR : Zarate C
• TITULO ORIGINAL : Riluzole in Psychiatry: A Systematic Review of the Literature
• CITA : Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology 4(9):1223-1234, Sep 2008
• MICRO : El riluzol es un agente neuroprotector modulador del glutamato, con propiedades anticonvulsivas que parece tener resultados promisorios en el tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos, como la depresión y la ansiedad.

Introducción y objetivos

El sistema del glutamato está centralmente involucrado en la fisiopatología de los trastornos del estado de ánimo (TEA) y de los trastornos generalizados de ansiedad (TGA). Los fármacos moduladores del sistema del glutamato son considerados agentes con capacidad terapéutica en los pacientes con TEA y con TGA.

El riluzol es un agente neuroprotector con propiedades anticonvulsivas, miembro de la clase de los benzotiazoles (2-amino-6-trifluorometoxi benzotiazol). Es el único fármaco aprobado para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Su utilización para trastornos psiquiátricos o neurológicos es aun una indicación fuera de prospecto, aunque sus propiedades moduladoras del glutamato, antiepilépticas y neuroprotectoras lo hacen un candidato promisorio para el tratamiento de los TEA y de los TGA, así como para el de otros trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos.

En esta revisión, el autor repasa las características farmacológicas y farmacocinéticas del medicamento, describe su perfil de efectos adversos, revisa los datos existentes sobre los mecanismos presuntivos de acción y sobre su efecto en los trastornos psiquiátricos y analiza los datos que surgen de las investigaciones clínicas realizadas hasta la fecha. El autor realizó una búsqueda sistemática de la bibliografía en la base de datos PubMed, para identificar la utilización de riluzol en enfermedades psiquiátricas.

Mecanismo de acción

Las hipótesis actuales sobre los mecanismos fisiopatológicos de la depresión postulan una alteración de la resiliencia celular y de la plasticidad celular en el trastorno depresivo mayor (TDM) y en el trastorno bipolar. Ambos trastornos producen atrofia neuronal en circuitos críticos emocionales y cognitivos y son actualmente vistos más como alteraciones de las sinapsis y de los circuitos neurales que como alteraciones de los neurotransmisores. Los estudios anatomopatológicos han mostrado disminución en el número de neuronas, en su tamaño y en su densidad, en áreas cerebrales involucradas en la depresión (corteza anterior del cíngulo, corteza prefrontal dorsolateral, corteza orbitofrontal). Los mecanismos a los que se atribuyen estos cambios incluyen el estrés, los incrementos de cortisol, la reducción de factores neurotróficos y el exceso de glutamato.

La concentración extracelular de glutamato está estrictamente regulada; las enfermedades neurodegenerativas, los traumatismos y la isquemia la incrementan, lo que produce neurotoxicidad. Estas investigaciones han impulsado el desarrollo de moduladores del glutamato, con la expectativa que produzcan efectos neuroprotectores. Entre los moduladores, el riluzol ha mostrado tener propiedades neuroprotectoras en modelos animales de isquemia cerebral, lesión medular, traumatismo de cráneo, enfermedad de Parkinson, neuropatía periférica postraumática y trauma acústico agudo.

En los seres humanos, la mayor evidencia del efecto protector del riluzol ha sido en los pacientes con ELA. Los estudios sobre el riluzol en otras enfermedades neurológicas no han mostrado resultados positivos (enfermedad de Huntington, atrofia sistémica múltiple, enfermedad de Parkinson), o no han sido completados. No se conoce aún cuáles mecanismos de acción del fármaco son responsables de sus efectos sobre el estado de ánimo, pero se postula que tienen relación con el sistema del glutamato, especialmente con la inhibición de su liberación en el espacio sináptico, y con la estimulación de su recaptación. Por otro lado, se postula que el efecto antidepresivo del riluzol puede estar relacionado con la modulación de otros neurotransmisores, como la serotonina y la noradrenalina.

Estudios clínicos en trastornos psiquiátricos

El riluzol cruza la barrera hematoencefálica y es bien tolerado, aun por períodos prolongados. No presenta los efectos colaterales psicomiméticos y conductuales asociados con otros aminoácidos antagonistas excitatorios.

El riluzol comenzó a ser utilizado en la depresión como un tratamiento «de rescate» para pacientes con contraindicaciones para con los fármacos más utilizados (lamotrigina, litio). Los estudios descriptivos de series de casos informaron un efecto antidepresivo en las primeras semanas de administración. Los efectos adversos más comunes fueron la fatiga, las náuseas y la pérdida de peso. La dosis usual utilizada fue 170 mg/día.

Los trastornos de ansiedad son altamente prevalentes durante los episodios depresivos y conllevan un peor pronóstico, con mayor riesgo de recaídas, de suicidio y de discapacidad funcional. La administración de riluzol mejoró los síntomas de ansiedad en los pacientes con depresión. Este efecto es compartido con la lamotrigina, que es también un inhibidor de la liberación de glutamato, con propiedades anticonvulsivas y neuroprotectoras. Sin embargo, ambos medicamentos tienen perfiles farmacológicos diferentes. El riluzol no requiere ajuste de la dosis ni se ha asociado con exantemas graves.

Se ha postulado que el efecto del riluzol sobre la ansiedad es el resultado de la potenciación del receptor postsináptico del GABA en las neuronas del hipocampo. Por el contrario, el riluzol, a diferencia de otros ansiolíticos, no tiene efectos significativos sobre el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal. Estudios recientes han mostrado la efectividad del riluzol (100 mg/día) para tratar los síntomas de ansiedad en pacientes con TGA.

Otros estudios con riluzol en pacientes con trastorno obsesivo compulsivo y con TDM mostraron mejoría de los síntomas obsesivos y de los síntomas depresivos a las ocho semanas de tratamiento (100 mg/día), tanto en adultos como en niños. Otros trastornos en los que se ha comunicado el uso de riluzol son los de alimentación, la automutilación y la tricotilomanía.

Farmacología clínica

La dosis recomendada de riluzol en la ELA es de 100 mg/día, administrada en dos dosis diarias. Las dosis informadas para el tratamiento de trastornos psiquiátricos varían entre 100 mg/día y 200 mg/día.

Luego de su absorción intestinal, el riluzol alcanza un pico de concentración a las 1.5 horas, aunque presenta gran variabilidad interindividual. Su biodisponibilidad es del 60% (rango: 30% a 100%) y se une a las proteínas en un 97.5 por ciento. El fármaco se metaboliza en el hígado por glucuronidación directa y por hidroxilación a través de la enzima P450-IA2, lo que da metabolitos inactivos.

Entre el 85% y el 95% del riluzol se elimina por orina en las primeras 24 horas, al igual que los metabolitos inactivos. Menos del 10% se excreta por las heces. La vida media está entre 12 horas y 14 horas. La presencia de alimentos disminuye la absorción.

Por competencia con la enzima metabolizadora, existe el riesgo teórico de toxicidad del riluzol si se administra conjuntamente con algunos fármacos como amitriptilina, imipramina, clordiazepóxido, ciprofloxacina, digoxina, norfloxacina, fenacetina, rifampicina, sulfasalazina y tacrina.

Efectos adversos

La experiencia clínica recogida indica que el riluzol es bien tolerado. Los eventos adversos dependen de la dosis y los más frecuentes son náuseas (12% a 21%), astenia y elevación de las enzimas hepáticas (4%). Los mareos, la diarrea, la anorexia y las parestesias periorales tienen lugar más frecuentemente con las dosis de 200 mg/día. Las reacciones de hipersensibilidad, las alucinaciones y la metahemoglobinemia han sido reportadas excepcionalmente.

Conclusiones

El riluzol es un agente neuroprotector con propiedades anticonvulsivas que parece tener resultados promisorios en el tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos, como la depresión y la ansiedad. El fármaco es un modulador del glutamato, con diversos efectos sobre su metabolismo. Se sostiene actualmente que el sistema del glutamato juega un papel central en la fisiopatología de los trastornos del estado de ánimo y de los trastornos de ansiedad. El perfil de efectos adversos del riluzol es favorable, con buena tolerabilidad en los estudios clínicos disponibles. Los resultados de estudios preliminares en el tratamiento de trastornos grave del estado de ánimo, de trastornos de ansiedad y de trastornos impulsivos son alentadores e indican la conveniencia de continuar con estudios controlados rigurosos.

Ref : PSIQ, AMITAX, NEURO.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría