Rituximab en Asociación con Lenalidomida para el Tratamiento de Linfomas Recurrentes y Refractarios

• TITULO : Rituximab en Asociación con Lenalidomida para el Tratamiento de Linfomas Recurrentes y Refractarios
• AUTOR : Ivanov V, Coso D, Bouabdallah R y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Efficacy and Safety of Lenalinomide Combined With Rituximab in Patients With Relapsed/Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma
• CITA : Leukemia & Lymphoma 55(11): 2508-2513, Nov 2014
• MICRO : La combinación de lenalidomida con rituximab para los pacientes con formas recurrentes y refractarias de linfoma difuso extendido de células B parece ser una opción terapéutica efectiva.

 

 Introducción y objetivos

El linfoma difuso y extendido de células B (LDECB) constituye aproximadamente el 40% de todos los casos de linfoma no Hodgkin (LNH) en Europa occidental. Desde la introducción del anticuerpo monoclonal rituximab a la quimioterapia convencional, aproximadamente del 50% al 60% de estos pacientes se curan inicialmente, aunque alrededor del 50% sufre recaídas o presenta formas refractarias al tratamiento. En el caso de las recaídas, el pronóstico generalmente es malo, aun con el uso de quimioterapia intensiva y con soporte de células madre, y las tasas de respuesta varían del 20% al 40 por ciento. Los pacientes con enfermedad refractaria tienen el peor pronóstico, con una supervivencia promedio menor de 6 meses. Se considera necesario, por lo tanto, el desarrollo de tratamientos de último recurso con toxicidad aceptable.

Desde este punto de vista, los fármacos inmunomoduladores representan una buena opción para mejorar el pronóstico de los LDECB. La lenalidomida posee actividad tumoricida, antiproliferativa y antiangiogénica frente a las células B tumorales, por medio de la modulación de la producción de citoquinas, de la modificación del microambiente de la célula tumoral y de la activación de los linfocitos citotóxicos T y de las células citotóxicas naturales (natural killer, NK). Los datos surgidos de investigaciones recientes han demostrado que la lenalidomida es activa frente a diferentes subtipos de linfomas de células B agresivos (incluidos los LNH recurrentes, los LNH refractarios, los LNH mutados, el LDECB, el linfoma folicular grado 3 y el linfoma de células del manto), en los que ha mostrado una tasa global de respuesta del 28% y una remisión completa del 7%, aunque, en el caso del LDECB, la supervivencia libre de progresión del tumor fue de 2.3 meses.

Se considera que la asociación de lenalidomida con otro agente antitumoral puede ser prometedora. Existen datos preclínicos que sugieren un efecto sinérgico de la combinación de lenalidomida y de rituximab sobre la proliferación de linfocitos B malignos.

En este estudio, los autores presentaron un análisis retrospectivo de una cohorte de pacientes con LDECB recurrente o refractario tratados con una combinación de lenalidomida y rituximab.

 

Pacientes y métodos

Se consideraron candidatos para recibir el tratamiento los pacientes adultos con LDECB recurrente o refractario. La decisión del tratamiento fue tomada por un equipo multidisciplinario. A los participantes se les realizó una nueva biopsia, que fue examinada por un solo patólogo experto. Los tumores fueron clasificados como tumores de células B centrogerminales o como tumores de células B activadas mediante técnicas inmunohistoquímicas. El tratamiento fue propuesto solamente a aquellos pacientes con un puntaje de desempeño < 2 y función renal y hepática normal.

El tratamiento consistió en la administración de lenalidomida en dosis de 25 mg/día durante los primeros 21 días de un ciclo de 28 días. El rituximab intravenoso (375 mg/m²) fue administrado el día 7 de cada ciclo. Los ciclos de tratamiento se continuaron por un máximo de 12 meses. Todos los participantes recibieron aspirina como profilaxis, en dosis bajas (75 mg/día). Cada 3 meses se realizó una reevaluación completa del paciente para definir la continuidad del tratamiento.

La remisión completa y la respuesta parcial fueron definidas según los criterios de Cheson de 2007. La supervivencia global se definió como el tiempo transcurrido desde el comienzo del tratamiento hasta la fecha del último seguimiento o hasta el fallecimiento por cualquier causa. La supervivencia libre de progresión tumoral fue definida como el tiempo desde el comienzo del tratamiento hasta la recurrencia de la enfermedad.

Los datos demográficos fueron expresados por estadísticas descriptivas; las curvas de supervivencia fueron analizadas por el método de Kaplan-Meier.

 

Resultados

Entre febrero de 2008 y marzo de 2012, 17 pacientes con LDECB recurrente o refractario fueron tratados con la combinación de lenalidomida y rituximab. Dieciséis individuos habían presentado fracasos previos con al menos dos estrategias de tratamiento. La mediana de edad del grupo fue de 62 años (rango: 43-79 años); el 65% de los pacientes eran menores de 65 años.

De los 17 individuos que comenzaron el tratamiento combinado, tres debieron suspenderlo durante la primera serie (uno por toxicidad gastrointestinal grave, dos por progresión explosiva de la enfermedad); estos pacientes fueron orientados hacia tratamiento paliativo. De los 14 sujetos restantes que recibieron más de una serie de tratamiento, 7 pacientes (50%) respondieron: seis (43%) tuvieron remisión completa y uno (7%) tuvo remisión parcial. En el análisis por intención de tratar, la tasa global de respuesta para el grupo completo fue del 41.2% y la tasa de remisión completa, del 35.3%.

La duración de la respuesta en los 7 pacientes que respondieron al tratamiento fue de 26.5 meses. La supervivencia global para todo el grupo a los 24 meses fue del 45% (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 24% al 83%); la supervivencia libre de progresión tumoral fue del 38% (IC 95%: 19% al 73%).

Los pacientes recibieron un total de 107 ciclos de tratamiento (mediana: 5, rango: 1-11). Los efectos adversos hematológicos leves y moderados más comunes fueron la trombocitopenia, la neutropenia, la neutropenia febril y la anemia. Los efectos adversos hematológicos graves más frecuentes fueron la neutropenia y la trombocitopenia. Los efectos adversos no hematológicos más frecuentes fueron la fatiga, las infecciones no neutropénicas, la diarrea y la tos. Hubo un solo evento gastrointestinal grave, que obligó a suspender el tratamiento. Cinco pacientes (29.4%) requirieron un total de 7 reducciones de la dosis del tratamiento.

 

Discusión y conclusiones

Los datos de este estudio retrospectivo sugieren que el agregado de rituximab aumenta la actividad antitumoral de la lenalidomida en pacientes con LDECB recurrente o refractario que no han respondido a tratamientos previos. En comparación con las tasas de respuesta al tratamiento con lenalidomida sola, la terapia con lenalidomida y rituximab muestra un incremento de la tasa de respuesta global (41.2% frente a 28%, respectivamente), mejor tasa de remisión completa (35.3% frente a 7%, en el mismo orden) y mayor supervivencia libre de progresión tumoral (9.4 meses frente a 2.7 meses, respectivamente). Aunque el tiempo libre de progresión tumoral para todo el grupo fue relativamente corto, los 7 pacientes que respondieron al tratamiento mostraron un aumento sustancial del tiempo libre de progresión tumoral, con una mediana de 26.5 meses.

La dosis de lenalidomida utilizada en este estudio fue elegida de acuerdo con las recomendaciones vigentes para los pacientes con LNH y reducida eventualmente, según la presencia de intolerancia. La causa más común de reducción de la dosis fue la presencia de neutropenia grave. En este estudio, los investigadores utilizaron el factor estimulante de colonias granulocíticas en forma rutinaria, si el recuento de neutrófilos estaba por debajo de 1 000/mm³. Esta estrategia de prevención permitió disminuir la necesidad de reducción en la dosis de los fármacos. Las características de la toxicidad pueden variar en las diferentes formas de LNH. En la cohorte aquí informada, el tratamiento fue bien tolerado y se asoció con efectos colaterales que pudieron ser controlados en la mayoría de los pacientes. No se observaron casos de neuropatía periférica durante el tratamiento combinado con lenalidomida y rituximab, aunque todos los participantes habían estado previamente expuestos a los alcaloides de la vinca. Tampoco se encontró toxicidad adicional del rituximab cuando se administró combinado con lenalidomida.

Los resultados obtenidos en esta investigación fueron similares a los del estudio piloto Bologna Fase II, que analizó los resultados de la combinación de rituximab y lenalidomida en un grupo de personas ancianas con LDECB. Los datos de supervivencia, remisión completa y toxicidad arrojaron cifras similares a las del presente trabajo.

La investigación reciente ha mostrado que un recuento absoluto elevado de monocitos (> 630/mm³) en el momento del diagnóstico tiene un valor pronóstico negativo en el LDECB, lo que puede servir como un parámetro pronóstico independiente. No se sabe aún si este dato tiene valor pronóstico en el LDECB refractario o recurrente.

En el LDECB se han identificado dos subgrupos tumorales (tumores de células B centrogerminales y tumores de células B activadas), los cuales poseen marcadores genéticos, patrones de activación y de pronóstico clínico diferentes. Algunos marcadores inmunohistoquímicos (CD10, BCL-6 y MUM1, entre otros) parecen tener capacidades predictivas similares al perfil genético completo. Los autores especulan que podrían existir diferencias de respuesta al tratamiento entre los diferentes tipos tumorales, pero que esa hipótesis requiere un estudio más extenso, con un mayor grupo de pacientes.

La tasa de supervivencia global a los 5 años varía entre el 30% y el 50% para todos los pacientes con LDECB. Los individuos con recaídas múltiples acumulan efectos nocivos de la toxicidad de la quimioterapia y de otras complicaciones, que muchas veces implican la suspensión del tratamiento convencional. Estos sujetos son con frecuencia ancianos con enfermedades concurrentes, lo que los hace no aptos para tratamientos intensivos. Por otro lado, las recaídas son a menudo agresivas, con tumores de rápido crecimiento y síntomas físicos graves. Todos estos datos indican la necesidad de desarrollar nuevos agentes terapéuticos o nuevas estrategias de tratamiento que reúnan condiciones tales como tasas de respuesta elevadas, remisiones sostenidas y buena tolerabilidad. La combinación de rituximab con lenalidomida para los pacientes con LDECB recurrente o refractario parece ser una combinación terapéutica efectiva.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Oncología