Roekevisch E, Spuls I, Schmitt J y colaboradores

• TITULO : Tratamientos Sistémicos para la Dermatitis Atópica Moderada a Grave
• AUTOR : Roekevisch E, Spuls I, Schmitt J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Efficacy and Safety of Systemic Treatments for Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis: A Systematic Review
• CITA : Journal of Allergy and Clinical Immunology 133(2):429-438, Feb 2014
• MICRO : Para el tratamiento de la dermatitis atópica moderada a grave, la ciclosporina es el fármaco de primera elección, la azatioprina es una terapia de segunda línea y el metotrexato se considera un fármaco de tercera línea.

Introducción y objetivos

La dermatitis atópica (DA) moderada o grave requiere tratamiento sistémico para lograr el control adecuado de la enfermedad. Los datos al respecto señalan que más del 10% de los pacientes con DA recibe tratamiento antiinflamatorio sistémico. Los inmunomoduladores utilizados incluyen los corticoides, la ciclosporina A, el metotrexato, la azatioprina, el interferón gamma, la inmunoglobulina (Ig) por vía intravenosa, el montelukast, el micofenolato y las hierbas chinas tradicionales.

Los autores realizaron esta revisión sistemática para evaluar los beneficios y las desventajas de los tratamientos sistémicos para la DA, para aportar recomendaciones relevantes clínicamente y para contribuir a la creación de normas de tratamiento.

Métodos

Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de artículos publicados sobre la eficacia y la seguridad de los tratamientos inmunomoduladores sistémicos para la DA. Se incluyeron estudios clínicos controlados y aleatorizados (ECA) y las extensiones abiertas de estos. Debido a la ausencia de criterios comunes para la definición de DA moderada y grave, se incluyeron los estudios con una valoración subjetiva de la gravedad, aquellos efectuados en pacientes con DA con control inadecuado de la enfermedad con el tratamiento tópico y los trabajos con pacientes con diagnóstico de DA moderada y grave de acuerdo con el Rajka-Langeland Score, el Scoring Atopic Dermatitis (SCORAD) o el Body Surface Area.

Se excluyeron los ECA sin datos originales (revisiones, resúmenes, cartas al editor), los estudios que analizaron conjuntamente pacientes con DA y otras enfermedades dermatológicas, los que no informaron variables clínicas de resultado y los que incluyeron solamente informes de los pacientes.

La búsqueda sistemática se realizó en las bases de datos Medline, OVID, Embase, Central y Cochrane hasta 2012. Dos revisores llevaron a cabo en forma independiente la selección de estudios y la extracción de datos, en tanto que otro revisor resolvió las discrepancias. Se definió como tratamiento a corto plazo el que se prolongó por menos de 16 semanas. La calidad de los estudios se evaluó mediante una herramienta para detectar sesgos. Se consideraron criterios principales de evaluación, los síntomas clínicos, la gravedad, la calidad de vida y la evolución de la DA.

Para comparar los datos de seguridad se calcularon las tasas de incidencia de eventos adversos y de eventos adversos graves y las tasas de abandono debido a eventos adversos. Los cambios promedio de la gravedad clínica, desde el inicio hasta el final del tratamiento, se combinaron en un metanálisis de efectos aleatorios de los ECA cualitativamente homogéneos.

La calidad de la información y la fuerza de la recomendación se estimaron con la Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE).

Resultados

Se recuperaron 925 referencias en la búsqueda sistemática y se seleccionaron 34 ECA, con un total de 1653 pacientes. Se analizaron 12 tratamientos sistémicos diferentes para la DA moderada a grave. Catorce ECA (5 controlados con placebo) evaluaron la ciclosporina A; 6 ECA fueron comparaciones directas con otros inmunosupresores y 3, determinaron la dosis óptima. Tres ECA analizaron la azatioprina (2 frente a placebo, 1 frente a metotrexato). Dos ECA estudiaron el interferón gamma; 3, los corticoides sistémicos; 3, la gammaglobulina por vía intravenosa y 4, el montelukast. Mycobacterium vaccae, pimecrolimús y timopentina fueron investigados en un ECA cada uno.

El 94% de los ECA incorporó menos de 100 pacientes (rango: 10 a 166 sujetos). El 15% de los estudios informó tratamientos prolongados, de más de 16 semanas de duración. La variable «signos clínicos» fue el criterio principal de evaluación en el 97% de los estudios, en tanto que el 3% restante utilizó la variable «calidad de vida». El SCORAD fue la escala objetiva más utilizada en los estudios (32%). El 50% de los trabajos no utilizó escalas clínicas en el análisis. Doce ECA informaron los cambios observados con el tratamiento en la concentración de IgE, el recuento de eosinófilos o ambos. El 44% de los ECA incluyó participantes adultos y niños, el 15% abarcó solo niños y el 41%, únicamente adultos.

Los autores de la presente revisión destacan que el 60% de los estudios tuvo alto riesgo de sesgo en el método de aleatorización, el 79% en el enmascaramiento, el 71% no tuvo datos completos y el 24% informó resultados selectivos.

Ciclosporina A

La ciclosporina A, un inhibidor de la proliferación de los linfocitos T, fue superior al placebo en 5 ECA, con mejoría clínica entre 53% y 95% en el tratamiento a corto plazo (entre 10 días y 8 semanas). En los ECA comparativos directos, la eficacia de la ciclosporina A fue superior a la de la prednisolona, la de la gammaglobulina por vía intravenosa y a la de los rayos ultravioletas; también, fue similar a la del micofenolato. La dosis de ciclosporina A más eficaz fue la de 5 mg/kg/día. Cuatro ECA informaron resultados positivos con el tratamiento a largo plazo (un año). La tasa semanal de efectos adversos varió entre 1.0% y 28.2%, y la de efectos adversos graves entre 0% y 2.2%. Al momento de la presente revisión (2014), la ciclosporina A se recomendaba como fármaco de primera línea para el tratamiento a corto plazo de la DA moderada a grave.

Azatioprina

La azatioprina, un análogo de las purinas, fue superior al placebo, con mejoría del puntaje Six Area, Six Sign Atopic Dermatitis. Los estudios comparativos directos hallaron que la azatioprina fue igualmente eficaz que el metotrexato. La tasa semanal de efectos adversos de la azatioprina varió entre 5.6% y 22.9%, en tanto que la tasa de abandono del tratamiento fue de 0.2% a 0.4%. El efecto adverso más frecuente fue la linfocitopenia; no se informaron efectos adversos graves. En el 9% de los pacientes, los efectos adversos llevaron a la suspensión del tratamiento. Cuando se efectuó esta revisión, la azatioprina se recomendaba como una opción terapéutica de segunda línea para la DA moderada a grave.

Metotrexato

El metotrexato en un antagonista del ácido fólico. Los ECA comparativos directos mostraron igual eficacia que la azatioprina, con mejoría del puntaje SCORAD y de los índices de calidad de vida, después de 12 semanas de tratamiento. La tasa semanal de efectos adversos fue del 23.5%, en tanto que la de la suspensión del tratamiento por efectos adversos fue de 0.4%. No se registraron efectos adversos graves. Al momento de esta revisión, el metotrexato se indicaba como tercera línea de tratamiento para pacientes adultos con DA grave.

Otros fármacos

Los estudios con interferón gamma en pacientes con DA grave no son concluyentes. Los autores consideran que son necesarios otros ensayos para establecer una recomendación definitiva. El fármaco se estableció como una opción terapéutica de tercera línea en los pacientes con DA grave y pueden realizarse indicaciones similares para el micofenolato y el pimecrolimús.

De acuerdo con los datos disponibles, según los autores no pueden establecerse recomendaciones consistentes para la utilización de corticoides, gammaglobulina por vía intravenosa, montelukast, hierbas tradicionales chinas, M. vaccae y timopentina para el tratamiento de la DA grave.

Discusión y conclusiones

Esta revisión sistemática aportó un algoritmo de tratamiento basado en la información disponible para pacientes con DA moderada a grave. Los autores utilizaron el puntaje GRADE para evaluar la calidad de la información; esta herramienta toma en cuenta datos de eficacia y de seguridad, resultados a corto y a largo plazo y el número de participantes.

Catorce estudios indicaron de manera consistente la eficacia de la ciclosporina para mejorar los signos clínicos de la DA en pacientes niños y adultos. Aunque las dosis más altas (5 mg/kg/día) parecen ser más eficaces, se recomienda comenzar con dosis más bajas (3 mg/kg/día) y seguir con incrementos escalonados, según la tolerabilidad y la respuesta clínica, ya que la mayoría de los efectos adversos está relacionada con la dosis. La ciclosporina se recomendó como fármaco de elección para los tratamientos cortos y largos, de hasta un año de duración.

La azatioprina es una opción terapéutica de segunda línea para los tratamientos agudos y prolongados, de hasta 24 semanas. Los estudios comparativos indicaron que la eficacia de la azatioprina es ligeramente inferior a la de la ciclosporina. La medición de la actividad de la tiopurina S-metiltransferasa puede ayudar para determinar las dosis en cada paciente, para evitar la mielotoxicidad.

El metotrexato y el interferón gamma se consideran opciones de tercera línea para los tratamientos cortos de inducción, en tanto que el micofenolato se indica como opción de tercera línea para el tratamiento de mantenimiento. En esta revisión no se hallaron datos que avalen la recomendación de diversos fármacos utilizados habitualmente para el tratamiento de la DA grave, como es el caso de los corticoides. Otras alternativas como las hierbas tradicionales chinas, las inmunoglobulinas intravenosas, M. vaccae y timopentina tampoco constituyen recomendaciones fundamentadas.

Los autores advierten que estos resultados no son definitivos y que los estudios nuevos, con mejor diseño, mayor número de pacientes y de mayor duración, pueden aportar elementos nuevos para las recomendaciones futuras. Además, la heterogeneidad metodológica y clínica de los estudios impidió la realización de metanálisis concluyentes. Asimismo, destacan la necesidad de contar con nuevos estudios comparativos directos, con mejores diseños, tamaños adecuados de las muestras, variables estandarizadas de resultado, herramientas validadas de medición y tiempos prolongados de seguimiento, que permitan detectar efectos adversos tardíos o infrecuentes. Dado que la DA grave es más frecuente en niños, los estudios también deben asegurar una representación adecuada de esta población en particular.

En conclusión, la ciclosporina es la recomendación de primera elección para el tratamiento de la DA moderada a grave. La azatioprina es el tratamiento de segunda línea, mientras que el metotrexato se considera un fármaco de tercera línea.

Especialidad: Alergia - Bibliografía - Dermatología