Rotigotina en la Enfermedad de Parkinson

• TITULO : Rotigotina en la Enfermedad de Parkinson
• AUTOR : LeWitt P, Poewe W, Bauer L y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : The Efficacy Profile of Rotigotine During the Walking Hours in Patients With Advanced Parkinson’s Disease: A Post Hoc Analysis
• CITA : Clinical Neuropharmacology 39(2): 88-93, Mar 2016
• MICRO : La rotigotina transdérmica en pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada tratados con levodopa, fue eficaz para reducir el tiempo transcurrido sin respuesta farmacológica, durante los períodos de vigilia de un día completo.

Introducción y objetivos

El uso a largo plazo de levodopa en pacientes con enfermedad de Parkinson (EP) se complica muchas veces por la aparición de discinesias inducidas por el fármaco y por fenómenos motores, como las fluctuaciones de los síntomas y la desaparición del efecto del fármaco antes de la dosis siguiente. Las fluctuaciones de la respuesta al fármaco se caracterizan por la reaparición intermitente de los síntomas motores de la EP (temblor, lentitud, rigidez), que pueden ser predecibles («agotamiento» del efecto terapéutico antes de alcanzar la siguiente dosis) o impredecibles (oscilaciones al azar entre períodos de respuesta al fármaco y períodos de ausencia de respuesta a él). Por otro lado, las complicaciones motoras asociadas con la levodopa incluyen a menudo discinesias, presentes en hasta el 40% de los pacientes después de 5 años de tratamiento.

El tratamiento complementario con agonistas de los receptores de dopamina (ARD), con inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa o con inhibidores de la monoaminooxidasa B reduce el tiempo sin respuesta al fármaco y mejoran las escalas específicas de evaluación de la EP. Los datos de investigación sugieren que, entre los 3 tipos de fármacos mencionados, los ARD son los más eficaces, pero no hay estudios comparativos controlados entre los diferentes ARD. La rotigotina es un ARD no ergolínico, con actividad sobre todos los receptores dopaminérgicos (D1, D2, D3, D4 y D5), así como sobre los receptores adrenérgicos y serotoninérgicos. La administración transdérmica de rotigotina brinda niveles plasmáticos estables del fármaco durante 24 horas, lo que permite su aplicación una vez por día. La eficacia de la rotigotina transdérmica ha sido confirmada en estudios en fase III. Aunque los trabajos han confirmado la mejoría global de las fluctuaciones motoras en pacientes con EP, no se ha analizado el rango de efectividad a lo largo de las 24 horas. El objetivo de los investigadores de este estudio fue analizar el perfil de eficacia de la rotigotina durante las 24 horas, para entender mejor, desde la perspectiva del propio paciente, cómo el beneficio del fármaco se distribuye durante la mañana, la tarde y la noche.

Pacientes y métodos

El estudio se basó en un análisis post hoc de los resultados de 3 ensayos en fase III (CLEOPATRA-PD, PREFER y SP921), multicéntricos, aleatorizados, de grupos paralelos, controlados con un placebo y con doble enmascaramiento. Los estudios analizaron el uso de la rotigotina en pacientes con EP avanzada. Los pacientes tenían ≥ 30 años, diagnóstico de EP idiopática por al menos 3 años, estadios 2 a 4 en la escala de Hoehn & Yahr, estaban tratados con levodopa (dosis estable en las últimas 4 semanas) y presentaban control inadecuado de sus síntomas, de acuerdo con el médico tratante y con la autoevaluación del paciente (ausencia de respuesta al fármaco ≥ 2.5 horas/día). En el estudio CLEOPATRA-PD, la dosis de rotigotina se ajustó entre 4 mg/día y 16 mg/día y se mantuvo luego por 16 semanas. En el estudio PREFER, la dosis de rotigotina se ajustó entre ≤ 8 mg/día y ≤ 12 mg/día y se mantuvo por 24 semanas. En el estudio SP921, las dosis de rotigotina variaron entre 2, 4, 6 y 8 mg/día y se mentuvo por 12 semanas. Todos los pacientes firmaron un consentimiento informado. El protocolo fue aprobado por un comité de ética institucional.

Los datos para el estudio post hoc fueron obtenidos de los autoinformes de los pacientes en los 3 estudios. Se presentó la información de los 3 días previos al final de cada protocolo. Los datos de los 3 ensayos y las dosis de rotigotina fueron agrupados. Se informan los datos demográficos, las características basales de los pacientes y la eficacia informada. Se utilizó la prueba de la t para 2 muestras, con la presunción de varianzas iguales, para la comparación. Por tratarse de un estudio post hoc, los autores especifican que los valores de p son exploratorios y que no presuponen significación estadística.

Resultados

Las características demográficas y las características clínicas basales de la población agrupada de los 3 estudios fueron similares. La edad de los pacientes (media ± desviación estándar [DE]) fue de 64.9 ± 10 años; el 67.3% de los pacientes eran hombres. El tiempo transcurrido desde el diagnóstico inicial fue de 7.86 ± 4.29 años.

Estuvieron disponibles para el estudio los datos completos de 967 pacientes (levodopa + rotigotina, n = 707; levodopa + placebo, n = 260). El porcentaje de tiempo sin respuesta farmacológica en un período de 24 horas fue del 16.1% ± 13.1% para los pacientes tratados con levodopa + rotigotina, frente al 20.9% ± 15.4% para los pacientes tratados con levodopa + placebo (p < 0.0001). Esta diferencia significativa se repitió en cada uno de los 3 períodos de 6 horas correspondientes a las horas de vigilia (6.00 AM hasta el mediodía; mediodía hasta las 06.00 PM; 06.00 PM hasta la medianoche).

El porcentaje de tiempo transcurrido con respuesta al fármaco sin discinesia durante un período de 24 horas fue del 47.5% ± 14.7% para los pacientes que recibieron levodopa + rotigotina, frente al 42.5% ± 15.8% en aquellos que recibieron levodopa más un placebo (p < 0.0001). Nuevamente, esta diferencia significativa se repitió en los 3 períodos de 6 horas correspondientes a las horas de vigilia.

En cambio, el porcentaje de tiempo transcurrido con respuesta al fármaco, pero con discinesias significativas, durante un período de 24 horas, fue similar en los 2 grupos (p = 0.10), en los 3 períodos de 6 horas de vigilia. El porcentaje de tiempo de sueño fue similar entre los 2 grupos de tratamiento (p = 0.02).

Discusión y conclusiones

Los resultados de este análisis post hoc en pacientes con EP avanzada, tratados con levodopa, sugieren que durante los períodos de vigilia de un día completo, los pacientes que agregaron rotigotina al tratamiento con levodopa informaron menor porcentaje de tiempo transcurrido sin respuesta farmacológica y mayor porcentaje de tiempo transcurrido con respuesta farmacológica y sin discinesia significativa, frente a los individuos que agregaron un placebo a la levodopa.

Los estudios de referencia, de donde se tomaron los datos que luego se agruparon para el análisis post hoc (CLEOPATRA-PD, PREFER y SP921), demostraron que el tratamiento con rotigotina transdérmica disminuía los períodos sin respuesta farmacológica, en comparación con un placebo. Uno de los estudios (PREFER) mostró, además, que los pacientes tratados con rotigotina tenían el doble de probabilidad de estar en estado de respuesta farmacológica durante la vigilia, en comparación con el placebo. La rotigotina ha demostrado también (estudio RECOVER) que mejora significativamente el déficit motor matutino y los trastornos del sueño. La presente investigación extiende las observaciones previas de los estudios mencionados, al demostrar que la superioridad de la rotigotina sobre el placebo se mantiene durante todos los períodos del día, mientras el paciente está despierto.

Se cree que la desaparición prematura del efecto de la levodopa, antes del tiempo de la dosis siguiente, es debida, en parte, a la vida media corta del fármaco y a las consiguientes fluctuaciones de su nivel plasmático. Los síntomas motores matutinos pueden ser atribuibles a la disipación del efecto de la levodopa, antes de llegar el momento de la nueva dosis. Sin embargo, estos síntomas pueden presentarse en otro momento del día, especialmente durante las horas de la tarde. La rotigotina presenta un perfil farmacocinético particular, con el mantenimiento de niveles plasmáticos estables por 24 horas. Otros ARD, como el pramipexol y el ropinirol (que se administran por vía oral), presentan también niveles plasmáticos estables durante 24 horas.

Los eventos adversos más frecuentemente informados con la rotigotina fueron las reacciones en el sitio de aplicación, los síntomas de estimulación dopaminérgica, las náuseas, el mareo, la somnolencia y la discinesia. El perfil de seguridad de la rotigotina no está asociado con la edad. En los estudios de extensión previamente mencionados, con seguimiento por 6 años, el espectro de eventos adversos fue similar.

Los autores reconocen que el estudio adolece de algunas limitaciones. En primer lugar, la dosis de rotigotina en los 3 estudios fue ligeramente diferente, por lo que esta investigación no puede determinar la superioridad de una dosis sobre otra. Sin embargo, pese a las limitaciones, el presente trabajo aporta datos importantes sobre la eficacia de la rotigotina para disminuir las fluctuaciones motoras en pacientes con EP avanzada. La rotigotina es eficaz durante todos los períodos de vigilia del paciente.

En conclusión, este estudio brinda hallazgos adicionales que apoyan los beneficios clínicos de un ARD de vida media larga en la reducción de las fluctuaciones motoras, y permite comprender mejor, desde la perspectiva del paciente, cómo el beneficio de la rotigotina se manifiesta a lo largo del día.

Especialidad: Neurología