Rotigotina Transdérmica como Tratamiento Adyuvante en la Enfermedad de Parkinson Avanzada

• TITULO : Rotigotina Transdérmica como Tratamiento Adyuvante en la Enfermedad de Parkinson Avanzada
• AUTOR : Kim J, Chung S, Bauer L y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Rotigotine Transdermal System as Add-on to Oral Dopamine Agonist in Advanced Parkinson’s Disease: An Open-Label Study
• CITA : BMC Neurology 15(17), Feb 2015
• MICRO : El agregado de un sistema de rotigotina transdérmica al tratamiento con agonistas dopaminérgicos por vía oral, en dosis bajas, es seguro y puede tener beneficios clínicos en pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada, sin control adecuado de los síntomas con agonistas dopaminérgicos y levodopa.

Introducción

En pacientes con enfermedad de Parkinson (EP) avanzada, el uso crónico de levodopa se relacionó con la aparición de fluctuaciones motoras y discinesia, que suelen empeorar con el avance de la enfermedad; generalmente, estos efectos adversos se controlan mediante la administración de otros fármacos. Una de las ventajas de los agonistas no ergotamínicos del receptor de la dopamina, con respecto a la levodopa, es el mayor tiempo de vida media, que parece reducir o retrasar la aparición de complicaciones motoras. La terapia con dos agonistas de este tipo podría ser una estrategia terapéutica adecuada, puesto que la combinación de distintos perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos parece asociarse con menor requerimiento de aumentos de dosis y mejor tolerancia.

La rotigotina es un agonista dopaminérgico con actividad sobre los receptores D1 a D5 y ciertos receptores adrenérgicos y serotoninérgicos, disponible en un sistema transdérmico de liberación continua, que mantiene niveles plasmáticos adecuados y estables durante 24 horas con una única aplicación diaria. Se postuló que este sistema sería adecuado como agregado a esquemas de agonistas dopaminérgicos por vía oral. A diferencia del pramipexol y el ropinirol, que actúan sobre los receptores D2 y D3, la rotigotina activa también los receptores D1. Dado que existe sinergia entre los receptores D1 y D2, los agonistas del primer receptor pueden combinarse con los del segundo para mejorar la estimulación motora inducida por cada uno de estos por separado. Debido a estas diferencias farmacodinámicas, podrían observarse beneficios cuando la rotigotina transdérmica se administra junto con pramipexol o ropinirol por vía oral.

En estudios a doble ciego y controlados con placebo se probó la eficacia de la rotigotina como tratamiento adyuvante a la levodopa en pacientes con EP avanzada y en sujetos con EP sin control adecuado de la función motora matutina y con trastornos del sueño. El uso de pramipexol y ropinirol se asoció con la mejoría de la función motora y las fluctuaciones cuando los fármacos se administran tres veces por día en formulaciones de liberación inmediata o, bien, una vez por día en liberación prolongada, en pacientes con EP avanzada, en combinación con levodopa.

El objetivo del presente estudio fue evaluar la seguridad y la eficacia del agregado de rotigotina transdérmica al tratamiento con pramipexol o ropinirol en dosis bajas en pacientes con EP avanzada, sin control adecuado de los síntomas con levodopa y agonistas dopaminérgicos en dosis bajas.

Métodos

En este trabajo se incluyeron pacientes de 30 a 80 años, con EP idiopática de más de 3 años de duración, en estadios II a IV de Hoehn y Yahr. La enfermedad se estableció por la presencia de bradicinesia y al menos un síntoma adicional: temblor en reposo, rigidez o alteración en los reflejos posturales. Los pacientes incluidos recibían levodopa, en formulaciones de liberación prolongada o inmediata, en dosis estables, en combinación con benserazida o carbidopa, y dosis estables de pramipexol (< 1.5 mg diarios) o ropinirol (< 6.0 mg diarios), en formulaciones de liberación inmediata o prolongada, durante al menos 28 días antes del inicio del estudio. Los sujetos incluidos presentaban fluctuaciones motoras o discinesia, trastornos del sueño o empeoramiento matutino (determinados por el investigador) y nocturia, por al menos 3 noches en los 7 días previos al inicio de la investigación. Antes de la intervención se solicitó a los pacientes que completaran un diario de 7 días para establecer los síntomas del control inadecuado del tratamiento. Se permitió el uso de fármacos para la EP, como anticolinérgicos, inhibidores de la monoamino oxidasa B, antagonistas de N-metil-D-aspartato (amantadina) y entacapona, y de psicofármacos, como sedantes, antidepresivos, ansiolíticos e hipnóticos, todos en dosis estables durante al menos 28 días antes del inicio del estudio y durante la intervención.

Fueron excluidos los pacientes con insuficiencia hepática o renal clínicamente graves y aquellos tratados con otros agonistas dopaminérgicos, inhibidores de la monoamino oxidasa A, sustancias que liberan dopamina o la modulan, tolcapona, budipina o antagonistas del receptor de dopamina (antieméticos distintos de la domperidona y neurolépticos).

Se realizó un estudio en fase IIIb, abierto y multicéntrico en el que se registraron datos por 4 semanas y luego se utilizaron parches (una colocación diaria) de rotigotina, con distintos tamaños (con liberación de 2, 4 o 6 mg del fármaco cada 24 horas), durante 8 semanas en total. El tratamiento se tituló las primeras 4 semanas, con aumentos de 2 mg/24 horas hasta la dosis óptima o mejor tolerada, hasta alcanzar los 8 mg diarios. La seguridad de esta intervención se evaluó mediante la escala Clinical Global Impressions (CGI; con un puntaje de 1 a 4, entre ausencia de efectos adversos y efectos que superan la eficacia terapéutica) y el registro de los efectos adversos que aparecieron durante el tratamiento. Se realizaron exámenes físicos, clínicos y neurológicos, estudios de laboratorio y electrocardiogramas. La eficacia del tratamiento se determinó sobre los síntomas motores y no motores, con la Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) II y III, las fluctuaciones y la calidad de vida.

Resultados

De los 112 pacientes reunidos inicialmente, 22 fueron excluidos durante el período inicial y 79 (88%) completaron el estudio. El resto abandonó por efectos adversos u otras causas. Seis de los pacientes que abandonaron el estudio lo hicieron durante las 2 primeras semanas de titulación y, el resto, entre los días 43 y 56.

La media de la duración del tratamiento con rotigotina fue de 58.7 ± 14.9 días. El 93% de los individuos inició la fase de mantenimiento. La dosis de mantenimiento de rotigotina fue de 2, 4, 6 y 8 mg diarios en 14, 19, 16 y 35 pacientes, respectivamente (media de 5.71 ± 2.25 mg diarios).

La dosis (expresada como dosis convertida de rotigotina) de los agonistas dopaminérgicos utilizados de manera concomitante por vía oral fue de 2, 4 y 6 mg diarios en 30, 29 y 31 sujetos, respectivamente (media de 4.02 ± 1.66 mg diarios). No se observó una relación clara entre la dosis del agonista por vía oral y la de la rotigotina.

En el 93% de los pacientes, el puntaje en la escala CGI fue < 3 (puntaje de 1 en el 69% de los casos y de 2, en el 25%) al finalizar el tratamiento, lo que indicó que el agregado de rotigotina no afectó el funcionamiento del paciente. Al finalizar el estudio, el 7% de los participantes había presentado efectos adversos considerados relacionados con el tratamiento, que interferían con su funcionamiento (puntaje > 3); la mitad de estos individuos recibían 2 mg diarios de rotigotina.

El 64% de los pacientes informó 147 efectos adversos durante el estudio; principalmente, prurito en el sitio de aplicación (13%), mareos (10%), hipotensión ortostática (10%), náuseas (8%), disquinesia (8%) y nasofaringitis (6%). El 49% de los sujetos tuvo al menos un efecto adverso durante la titulación y el 30%, durante el mantenimiento, pero la intensidad de la mayoría de los efectos fue leve o moderada. El 7% de los participantes presentó efectos adversos graves: alucinaciones, hemorragia subdural, cáncer nasofaríngeo, delirio, estado confusional y retención urinaria, que no se consideraron relacionados con el tratamiento, excepto el primero. Cinco pacientes abandonaron el tratamiento prematuramente por efectos adversos, en tanto que en 15 sujetos se debió reducir la dosis de la rotigotina por esta causa.

No hubo cambios clínicamente importantes en los parámetros de laboratorio, los signos vitales, el examen físico o el electrocardiograma.

El agregado de rotigotina se asoció con la mejoría de la función motora y la capacidad de realizar actividades de la vida diaria. Se observó una reducción de 5.3 ± 8.3 puntos (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 3.6 a 7.1) en la UPDRS III luego del período de mantenimiento, en comparación con una media de 22.0 ± 11.3 puntos al inicio del estudio. También se verificó la disminución en el puntaje de la escala UPDRS II, con una media inicial de 9.2 ± 4.5 puntos (1.5 ± 3.8 puntos; IC 95%: 0.7 a 2.3). La media del tiempo con menor movilidad se redujo en 2.1 ± 2.9 horas (IC 95%: 1.5 a 2.7) con respecto a los valores iniciales, mientras que la media de tiempo con tratamiento eficaz, sin discinesia clínicamente grave, aumentó en 1.9 ± 3.1 horas (IC 95%: 1.2 y 2.5).

No se observaron diferencias entre las formulaciones de liberación prolongada o inmediata de los agonistas dopaminérgicos. El uso de rotigotina se asoció con mejoría en los trastornos del sueño y el número de despertares durante la noche y la nocturia. La mayoría de los pacientes informó la mejoría clínica (81%), que en el 33% de los casos fue importante o muy importante, en tanto que solo el 3% manifestó el deterioro significativo del cuadro clínico.

Discusión y conclusiones

El presente estudio abierto reveló que el uso de rotigotina transdérmica, como adyuvante al tratamiento con agonistas dopaminérgicos por vía oral y levodopa, en la EP sin control adecuado de los síntomas, es seguro, sin riesgos considerables y se asocia con mejoría en varios parámetros de eficacia, incluidos la función motora y los trastornos del sueño. El 93% de los pacientes no presentó efectos adversos relacionados con el tratamiento que interfirieran con su funcionamiento. En cuanto a los efectos adversos informados, no se observó relación clara con la dosis total de los agonistas dopaminérgicos o la levodopa. El 81% de los participantes consideró que el uso de rotigotina fue clínicamente beneficioso. El perfil de efectos adversos fue similar al informado en otros estudios, como las reacciones en el sitio de aplicación, aunque la intensidad, en general, fue leve a moderada. El 6% de los pacientes abandonó el tratamiento por esta causa.

Los autores concluyeron que el agregado de un sistema de rotigotina transdérmica al tratamiento con agonistas dopaminérgicos por vía oral, en dosis bajas, es seguro y puede causar beneficios clínicos en pacientes con EP avanzada, sin control adecuado de los síntomas con los agonistas dopaminérgicos y la levodopa.

Especialidad: Bibliografía - Neurología