Rufinamida en el Síndrome de Lennox-Gastaut

• AUTOR : Striano P, McMurray R, Santamarina E, Falip M
• TITULO ORIGINAL : Rufinamide for the Treatment of Lennox-Gastaut Syndrome: Evidence from Clinical Trials and Clinical Practice
• CITA : Epileptic Disorders 20(1):13-29, Feb 2018
• MICRO : Los estudios clínicos y los datos provenientes de la práctica clínica indican que la rufinamida es eficaz como tratamiento complementario de los pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut, y ofrece un perfil adecuado de tolerabilidad y de seguridad.

Introducción y objetivos

El síndrome de Lennox-Gastaut (SLG) es una encefalopatía epiléptica grave y crónica, con alta morbimortalidad, que presenta una tríada característica de manifestaciones: 1) convulsiones de distintos tipos, incluidas convulsiones atónicas y convulsiones tónicas; 2) anormalidades electroencefalográficas con descargas punta-onda lentas, y 3) deterioro cognitivo con trastornos de conducta. Pueden no estar presentes todas las características en un momento determinado, y estas pueden cambiar con el tiempo, lo que hace que el SLG pueda ser confundido con otros tipos de epilepsia, especialmente al inicio de la enfermedad.

Los antiepilépticos utilizados en el tratamiento del SLG incluyen el ácido valproico, la lamotrigina, el topiramato, el clobazam, el felbamato y la rufinamida. A la rufinamida le fue otorgada la categoría de fármaco huérfano en 2004, para el tratamiento complementario del SLG en pacientes mayores de 4 años; a partir de entonces, la rufinamida fue aprobada para el tratamiento del SLG en varios países.

La rufinamida es un derivado triazólico, que actúa principalmente por medio de la prolongación de la fase de reposo de los canales de sodio activados por voltaje. Un estudio internacional, aleatorizado y controlado con un placebo mostró que la rufinamida era eficaz en el SLG, especialmente para el control de las convulsiones atónicas, y que poseía un adecuado perfil de tolerabilidad y de seguridad. Los hallazgos de este estudio inicial fueron confirmados posteriormente por otros trabajos a largo plazo y por datos provenientes de la práctica clínica. Una revisión reciente de ensayos controlados y aleatorizados de la base de datos Cochrane indicó que, si bien el tratamiento óptimo del SLG no ha sido aún definido, la rufinamida, la lamotrigina, el topiramato y el felbamato son fármacos eficaces como tratamiento complementario de la enfermedad. La rufinamida, además, parece ser una opción terapéutica eficaz para los pacientes con síndrome de Doose (una forma de encefalopatía epiléptica).

El objetivo de los autores fue brindar una actualización de la farmacología clínica de la rufinamida, por medio de la revisión de la información reunida en ensayos clínicos y en informes de la práctica clínica. Para esto, se analizaron estudios publicados en inglés hasta 2017.

Farmacología

Los trabajos experimentales apoyan el concepto de que la rufinamida suprime la hiperexcitabilidad neuronal mediante la prolongación de la fase de reposo de los canales de sodio activados por voltaje. En concentraciones clínicamente relevantes, la rufinamida también inhibe la activación de la subunidad alfa en los canales de sodio tipo I (SCN1A), un mecanismo de acción único entre los anticonvulsivos. En altas concentraciones, la rufinamida ejerce un efecto inhibitorio sobre el subtipo 5 del receptor recombinante metabotrópico del glutamato (mGluR5), lo que contribuye a su efecto anticonvulsivo.

La rufinamida se administra por vía oral. La dosis varía de acuerdo con la edad, con el peso y con el uso concomitante de ácido valproico, que aumenta las concentraciones plasmáticas de la rufinamida. En niños menores de 4 años y que pesan menos de 30 kg, la dosis habitual va desde 200 mg/día inicialmente, y puede aumentarse de a 200 mg/día cada 48 horas, hasta 1000 mg/día (600 mg/día si el paciente recibe ácido valproico). En el caso de niños mayores y adultos, la dosis inicial es de 400 mg/día, con aumentos de 400 mg cada 48 horas, hasta un máximo diario de 1800 a 3200 mg. La absorción intestinal del fármaco aumenta en presencia de alimento. El 85% de la dosis administrada se elimina por orina como metabolitos activos. Se metaboliza principalmente a través de la hidrólisis. El perfil farmacocinético no se ve alterado por el sexo, la edad o la función renal.

La concentración plasmática de rufinamida no tiene efectos clínicamente relevantes sobre otros anticonvulsivos, aunque las concentraciones de ácido valproico aumentan la concentración de rufinamida, especialmente en pacientes de menos de 30 kg.

Estudios clínicos

La base de la autorización para que la rufinamida fuera introducida en el mercado farmacéutico fue un estudio internacional multicéntrico, controlado, aleatorizado y con doble enmascaramiento, en el que una cohorte de 138 pacientes con SLG, de entre 4 y 37 años, fueron asignados aleatoriamente para recibir rufinamida o un placebo como tratamiento complementario durante 12 semanas. Al finalizar el período de tratamiento, los pacientes del grupo de rufinamida mostraron una reducción significativa de las convulsiones atónicas, de las convulsiones tónicas, de las crisis de ausencias y de las convulsiones totales, en comparación con el grupo placebo. Ningún paciente logró la desaparición completa de las convulsiones, aunque algunos individuos del grupo de rufinamida lograron la remisión completa de las convulsiones atónicas. El fármaco fue, en general, bien tolerado y los efectos indeseables más frecuentes fueron la somnolencia, los vómitos y la hipertermia. El estudio original fue seguido por una fase abierta de largo plazo (mediana de seguimiento: 432 días), en la que se observó la persistencia de los efectos beneficiosos del fármaco.

Otros estudios posteriores, realizados en Japón, Corea y diversos países de Europa, confirmaron los hallazgos de la investigación inicial e informaron que el tratamiento prolongado con rufinamida en pacientes con SLG producía disminución significativa en el número de convulsiones, con buena tolerabilidad y buen perfil de seguridad.

Un estudio de fase III, multicéntrico, aleatorizado, abierto y con control activo investigó los efectos de la rufinamida, su farmacocinética y su seguridad en niños de entre 1 y 4 años, con SLG inadecuadamente controlado. Los pacientes (n = 37) fueron asignados aleatoriamente para recibir rufinamida u otro anticonvulsivo aprobado para el SLG, como tratamiento complementario del esquema anticonvulsivo de base. El análisis de los datos a los 6 meses mostró que la incidencia de efectos adversos era similar con rufinamida y con otros anticonvulsivos. Los efectos más frecuentemente informados fueron vómitos, infecciones respiratorias, diarrea y somnolencia. El estudio concluyó que el perfil de seguridad de la rufinamida era similar en los pacientes de entre un año y 4 años a los mayores de 4 años.

Práctica clínica

Los autores de la revisión mencionan que la efectividad de la rufinamida en pacientes con SLG, así como su seguridad y su tolerabilidad, han sido investigadas en estudios europeos, estadounidenses y asiáticos. Una serie de estudios longitudinales han mostrado que entre el 50% y el 75% de los pacientes adultos, cuyo SLG fue diagnosticado durante la niñez, no presentan en la adultez las características clínicas y electroencefalográficas características del síndrome. El SLG puede ser particularmente difícil de reconocer en adultos sin diagnóstico previo. El tratamiento del SLG en adultos es también complejo, ya que las convulsiones son con frecuencia intratables, y más del 90% de los pacientes tiene alteraciones cognitivas entre moderadas y graves, trastornos conductuales e incapacidad laboral y social. El tratamiento del SLG debe ser integral, multidisciplinario e individualizado, y no debe centrarse solamente en el control de las convulsiones.

Los efectos colaterales más frecuentes con el uso de rufinamida en adultos son la somnolencia y los vómitos, pero la pérdida de peso durante el tratamiento puede ser un motivo de preocupación. Cerca de la mitad de los adultos tratados puede presentar pérdida de peso. Este efecto es más frecuente entre los pacientes con déficit ponderal previo al tratamiento, y los expertos opinan que puede reducirse con la disminución de la dosis inicial y una titulación más lenta.

Algunas investigaciones han mostrado una tendencia del tratamiento con rufinamida a acortar el intervalo QT, aunque los estudios de seguimiento a largo plazo no han mostrado la aparición de arritmias cardíacas sintomáticas, síncope o muerte súbita.

Discusión y conclusiones

La categoría de fármaco huérfano le fue otorgada inicialmente a la rufinamida en 2004, y su aprobación para el uso clínico se basó en un estudio controlado de fase III, sobre 138 pacientes con SLG. Los autores de esta revisión consideraron importante evaluar si la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad comunicada en este estudio inicial era coincidente con los hallazgos en otros ensayos clínicos, y si estas características terapéuticas eran sostenidas en el tiempo. Los estudios clínicos son llevados a cabo en poblaciones de pacientes cuidadosamente seleccionados, por lo que un objetivo de la revisión fue analizar el desempeño del fármaco en la práctica clínica, donde los pacientes tienen mayor diversidad en términos de edad, de enfermedades concurrentes y de tratamientos concomitantes, y donde la estrategia terapéutica está individualizada para cada paciente.

La información surgida de los estudios clínicos y los datos de la práctica clínica indican que la rufinamida es eficaz como anticonvulsivo complementario en el SLG, tanto en niños (de un año en adelante) como en adultos. La rufinamida es particularmente eficaz en el control de las convulsiones que más afectan la calidad de vida de los pacientes con SLG (convulsiones atónicas con caídas y convulsiones tónico-clónicas generalizadas). Los efectos adversos más frecuentes son, en general, leves o moderados, y no se han detectado nuevos efectos adversos en el seguimiento a largo plazo.

Los datos indican que el incremento progresivo de las dosis en los ensayos clínicos (hasta 45 mg/kg/día, en 14 días) es en la práctica clínica algo menor (3 mg/kg/día inicial; dosis de mantenimiento entre 8 mg/kg/día y 34 mg/kg/día) y algo más lento (hasta 13 semanas). Las dosis menores y el mayor tiempo de ajuste de la dosis no parecen afectar la efectividad de la rufinamida y, por el contrario, aumentan su tolerabilidad, disminuyendo el porcentaje de pacientes que experimentan efectos adversos.

Los autores indican que son necesarias nuevas investigaciones para evaluar la combinación de rufinamida con distintos anticonvulsivos, y para determinar si los pacientes sin respuesta inicial se benefician con el incremento de la dosis del fármaco.

En conclusión, los estudios clínicos y los datos provenientes de la práctica clínica indican que la rufinamida es eficaz como tratamiento complementario de los pacientes con SLG, con un perfil adecuado de tolerabilidad y de seguridad.

Ref : NEURO, SAIKEL.

Especialidad: Bibliografía - Neurología