Rufinamida, un Nuevo Antiepiléptico para el Síndrome de Lennox-Gastaut

• TITULO : Rufinamida, un Nuevo Antiepiléptico para el Síndrome de Lennox-Gastaut
• AUTOR : Kluger G, Bauer B
• TITULO ORIGINAL : Role of Rufinamide in the Management of Lennox-Gastaut Syndrome (Childhood Epileptic Encephalopathy)
• CITA : Neuropsychiatric Disease and Treatment 3(1): 3-11, Feb 2007
• MICRO : El tratamiento complementario con rufinamida reduce la frecuencia de convulsiones, especialmente de crisis atónicas, en los pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut, con buena tolerabilidad y con una baja prevalencia de efectos adversos.

Introducción y objetivos

El síndrome de Lennox-Gastaut (SLG) es una encefalopatía epiléptica de comienzo en la edad pediátrica (habitualmente entre los 3 y los 5 años) y de evolución progresiva, para la que existen recursos terapéuticos limitados. La enfermedad se asocia con múltiples tipos de convulsiones generalizadas (típicamente convulsiones tónicas y crisis atónicas), retraso madurativo psicomotor, trastornos de la conducta y de la personalidad y con un patrón electroencefalográfico característico, que presenta paroxismos de actividad rítmica rápida generalizada durante el sueño y actividad de puntas y ondas. El pronóstico del SLG es muy malo, con convulsiones persistentes en más del 75% de los pacientes y retraso mental grave en más del 50% de los afectados. La calidad de vida se ve particularmente afectada por las crisis de atonía. El SLG es una de las formas de epilepsia de más difícil tratamiento. Las opciones terapéuticas actualmente disponibles son el ácido valproico, el topiramato, la lamotrigina, el felbamato y algunas benzodiazepinas, pero ningún antiepiléptico puede ser considerado de alta eficacia en esta enfermedad. El ácido valproico, además, se asocia con riesgo de hepatotoxicidad en la edad pediátrica. Las benzodiazepinas (especialmente el clobazam) presentan la desventaja de la rápida aparición de tolerancia. El uso del felbamato está reservado a los mayores de 4 años y presenta riesgos de toxicidades graves (anemia aplásica idiosincrática, insuficiencia hepática), al igual que la lamotrigina (reacciones cutáneas graves) y el topiramato (oligohidrosis, hipertermia, acidosis metabólica, glaucoma, retraso cognitivo y pérdida de peso).

Existe consenso sobre la necesidad de elaborar nuevas opciones terapéuticas para el SLG. La rufinamida es un derivado triazólico con propiedades anticomiciales, estructuralmente diferente de los otros antiepilépticos disponibles, y que ha sido propuesto como tratamiento complementario del SLG en niños y en adultos. El medicamento ha obtenido la categoría de fármaco huérfano en Estados Unidos y en Europa. El objetivo de los autores de esta revisión fue evaluar los datos clínicos y los datos farmacológicos disponibles sobre la rufinamida y explorar su valor potencial en el tratamiento del SLG.

Rufinamida: farmacología y farmacocinética

Los estudios preclínicos sobre la rufinamida sugieren que el principal mecanismo de su acción antiepiléptica es la modulación de la actividad de los canales de sodio, lo que limita el disparo de alta frecuencia de los potenciales de acción de las neuronas. La rufinamida no interactúa con otros sistemas de neurotransmisores, incluidos las monoaminas (adenosina, acetilcolina, histamina y glicina), el alfa-amino-3-hidroxi-5-metul-4-isoxasol propionato (AMPA), el N-metil-D-aspartato (NMDA) y el ácido gamma-aminobutírico (GABA).

En estudios con animales, la rufinamida demostró un amplio espectro anticonvulsivo, con baja manifestación de tolerancia y baja neurotoxicidad. En estudios en seres humanos, la rufinamida demostró una alta absorción luego de la administración oral y una eliminación monoexponencial, con una vida media de 9 horas. La excreción fue principalmente renal (85%) y se completó en 7 días. En los estudios farmacocinéticos con voluntarios sanos, no se observaron diferencias entre las personas ancianas (66 a 77 años) y los participantes jóvenes (18 a 40 años). La farmacocinética de la rufinamida en la edad pediátrica ha sido informada en un estudio con 16 niños de entre 2 y 17 años, tratados con 10 mg/kg/día o con 30 mg/kg/día por 2 semanas; los resultados fueron similares a los comunicados con adultos, lo que indica que no son necesarios ajustes de las dosis del fármaco en relación con la edad. Se ha observado que la eliminación de la rufinamida está acelerada en los pacientes tratados con otros antiepilépticos, en comparación con sujetos normales, aunque la vida media del fármaco fue similar.

La farmacocinética de la rufinamida ha sido evaluada en un estudio de 129 pacientes pediátricos y adultos con SLG. La depuración del fármaco no se vio afectada por la administración concomitante de lamotrigina o topiramato, ni por la función hepática o renal. La concentración de rufinamida, en cambio, se vio aumentada con la administración concomitante de ácido valproico.

La rufinamida se metaboliza en un 96% (2% es excretada sin cambios en la orina y 2% en las heces), principalmente por hidrólisis. El metabolito inactivo se elimina por la orina. El fármaco presenta una baja unión a las proteínas y tiene una escasa propensión para las interacciones con otros fármacos. Los estudios indican que la rufinamida puede administrarse conjuntamente con otros anticonvulsivos, sin producir efectos significativos sobre ellos, ni en la respuesta clínica ni en la eliminación.

Rufinamida en el síndrome de Lennox-Gastaut

La eficacia de la rufinamida como tratamiento complementario para el SLG resistente a los antiepilépticos ha sido evaluada en un estudio multicéntrico, aleatorizado y controlado con un placebo. Ciento treinta y ocho pacientes con SLG, de entre 4 y 37 años (media: 14.1 años), fueron tratados con rufinamida durante 12 semanas. Los pacientes estaban en un tratamiento estable con antiepilépticos (entre 1 y 3 fármacos) y fueron asignados aleatoriamente para recibir tratamiento complementario con rufinamida o con el placebo. La rufinamida fue incrementada gradualmente hasta una dosis de 45 mg/kg/día. La reducción en el número de crisis convulsivas tónico-atónicas fue significativamente mayor con la rufinamida que con el placebo (-42.5% frente a +1.4%, respectivamente; p < 0.0001). La reducción global de todo tipo de convulsiones fue significativamente mayor en el grupo con rufinamida, en relación con el grupo placebo (-32.7% frente a -11.7%, respectivamente; p = 0.0015). La proporción de pacientes que logró una reducción de las convulsiones > 50% fue significativamente mayor para el grupo rufinamida. Al final del período de enmascaramiento, 123 pacientes continuaron con rufinamida en la fase abierta del estudio. La dosis (mediana, rango) fue de 1800 mg/día (103 a 4865 mg/día) y la duración del tratamiento fue de 432 días (10 a 1149 días). Se observó que se mantenía la reducción de las convulsiones hasta 3 años después del inicio del tratamiento. No se observaron indicios de tolerancia al fármaco.

Tolerabilidad y seguridad

Los efectos adversos más comúnmente informados en el estudio controlado de rufinamida o placebo (≥ 10% de los pacientes, en cualquiera de los 2 grupos) fueron somnolencia (rufinamida: 24.3%, placebo: 12.5%), vómitos (rufinamida: 21.6%, placebo: 6.3%), fiebre (rufinamida: 13.5%, placebo: 17.2%) y diarrea (rufinamida: 5.4%, placebo: 10.9%). La rufinamida se asoció con una menor incidencia de efectos adversos cognitivos/psiquiátricos (hiperactividad psicomotora, letargo) que el placebo (17.6% frente a 23.4%, respectivamente). No hubo cambios significativos en el examen clínico o en las pruebas de laboratorio. En la fase de extensión del estudio, los eventos adversos más comúnmente informados fueron vómitos (30.6%), fiebre (25.8%), infección respiratoria (21.8%) y somnolencia (21.0%). Hubo 2 muertes no relacionadas con el tratamiento.

Los datos de tolerabilidad y de seguridad de la rufinamida se ven confirmados por el análisis de datos agrupados, provenientes de varios ensayos clínicos. Los autores destacan, sin embargo, que los eventos adversos infrecuentes son difíciles de identificar en la fase de estudio de un nuevo fármaco, y solamente pueden aparecer después de transcurrido un tiempo del uso clínico del medicamento, por lo que los análisis de seguridad a largo plazo son indispensables. La seguridad cardíaca debe ser especialmente considerada con el uso prolongado de antiepilépticos en la población pediátrica, ya que se ha demostrado una tendencia a intervalos QT prolongados en los niños con epilepsia.

Al momento actual, pocos estudios controlados y aleatorizados han sido llevados a cabo en los pacientes con SLG. No existen tampoco investigaciones comparativas directas entre fármacos, por lo que las conclusiones deben extraerse de comparaciones indirectas, como las provistas por los metanálisis y las revisiones sistemáticas.

En conclusión, los datos extraídos para esta revisión indican que el tratamiento complementario con rufinamida reduce la frecuencia de convulsiones, especialmente de crisis atónicas, en los pacientes con SLG, con buena tolerabilidad y con una baja prevalencia de efectos adversos.

Especialidad: Bibliografía - Neurología