Ruxolitinib en el Tratamiento de la Mielofibrosis

• AUTOR : Yang L, Keating G
• TITULO ORIGINAL : Ruxolitinib: In the Treatment of Myelofibrosis
• CITA : Drugs 72(16):2117-2127, 2012
• MICRO : El ruxolitinib es el primer agente aprobado para el tratamiento de la mielofibrosis, especialmente para los tipos de riesgo intermedio y alto, ya sea de causa primaria o secundaria. Genera beneficios clínicos en cuanto a reducción de la esplenomegalia, alivio en los síntomas y mejora de la calidad de vida y prolongación de la supervivencia global. Los efectos adversos hematológicos más frecuentes pudieron ser manejados adecuadamente en la mayoría de los pacientes.

Introducción

Las neoplasias mieloproliferativas son enfermedades clonales de la médula ósea, entre las cuales se encuentran la mielofibrosis primaria, la policitemia vera y la trombocitemia esencial, conocidas como neoplasias mieloproliferativas clásicas Filadelfia negativas. La primera de ellas tiene peor pronóstico, dado que suele provocar la muerte por infecciones sistémicas o hemorragia. Las últimas dos pueden también provocar mielofibrosis, y las neoplasias mieloproliferativas, especialmente en la mielofibrosis primaria, pueden desencadenar leucemia mieloide aguda.

La mielofibrosis es una enfermedad poco frecuente que afecta habitualmente a la población añosa y, a pesar de presentar una evolución heterogénea, se caracteriza por fibrosis progresiva de la médula ósea y hematopoyesis inadecuada, con citopenias (especialmente anemia), esplenomegalia y síntomas generales. Según una escala de riesgo, la mediana de supervivencia en la mielofibrosis primaria varía de 15 años a 2.2 años, según si el riesgo es bajo o alto; esto corresponde a tasas de supervivencia a 5 años de 85% a 19%. El tratamiento de la mielofibrosis primaria es individual, de acuerdo con la categoría de riesgo del paciente y sus necesidades clínicas, por lo que varía desde la conducta expectante hasta el trasplante alogénico de células madre, fármacos experimentales o, incluso, el tratamiento paliativo, en casos de alto riesgo. Las células madre representan el único tratamiento curativo, pero su uso es limitado por la escasa disponibilidad de donantes y la alta morbimortalidad que genera.

A pesar de que se desconoce el mecanismo molecular exacto que lleva a la mielofibrosis, se han identificado varias mutaciones genéticas, especialmente una sustitución en la quinasa Jano (JAK, por sus siglas en inglés) 2, responsable del 65% de los casos de esta enfermedad, que activa esta proteína en forma constitutiva y genera señalización aberrante para varias citoquinas y factores de hematopoyesis. Existen en la actualidad inhibidores de la JAK, como el ruxolitinib, aprobado para el tratamiento de esta enfermedad.

El objetivo de este estudio fue revisar las características farmacológicas y clínicas de este agente en pacientes con mielofibrosis, por lo que se realizó una búsqueda bibliográfica en bases de datos computarizadas y se solicitó información a la compañía farmacéutica que elabora el fármaco.

Perfil farmacodinámico y farmacocinético

El ruxolitinib inhibe tanto la JAK 2 in vitro como la fosforilación de STAT3 (un marcador de actividad de JAK) mediada por interleuquina (IL) 6 y trombopoyetina, por lo que genera un aumento en la apoptosis, menor crecimiento y proliferación de las células mutadas en la mielofibrosis. En ratones, el ruxolitinib reduce la esplenomegalia, los niveles de citoquinas inflamatorias y la carga tumoral, por lo que genera mayor supervivencia de los animales. En los seres humanos, se observó una disminución de marcadores de inflamación y mayores niveles de eritropoyetina, que no se registraron en el grupo que recibió placebo o el mejor tratamiento disponible, y la carga del alelo mutado se redujo en forma significativa (p < 0.0002), en 10.9% y 21.5% a las 24 y 48 semanas de terapia, respectivamente; en otro estudio, la media de la reducción fue de 13% a los 12 meses.

La administración de ruxolitinib en dosis de 15 mg cada 12 horas generó concentraciones plasmáticas máximas en 1.5 hora. En pacientes con mielofibrosis que recibieron dosis de 10 a 50 mg dos veces por día o 25 a 200 mg una vez por día, el tiempo hasta la concentración máxima fue de 1 a 3 horas. La absorción luego de la administración por vía oral se estimó en > 95%. Al segundo día de tratamiento, se alcanzó el estado estacionario, y existe bioequivalencia entre la administración en ayunas y con alimentos. La unión a proteínas plasmáticas, especialmente la albúmina, es del 97%, el metabolismo responsable de la mayor parte de la eliminación depende del sistema enzimático citocromo P450 3A4 (CYP3A4), y la excreción es principalmente renal, por lo que es probable que, en casos de insuficiencia hepática o renal, o con el uso de inhibidores fuertes de CYP3A4, se requiera el ajuste de la dosis. La vida media de eliminación es de 2.8 horas cuando se administra a la dosis de 15 mg cada 12 horas.

Eficacia terapéutica

Dos ensayos multicéntricos y aleatorizados evaluaron el ruxolitinib en pacientes con mielofibrosis primaria o secundaria: uno de ellos, fue en fase III, a doble ciego, controlado con placebo, y el otro fue abierto y comparó el fármaco con el mejor tratamiento disponible (hidroxiurea y prednisona o prednisolona). En el primer estudio, los pacientes eran resistentes o refractarios al tratamiento tradicional, mientras que, en el segundo, no eran candidatos para trasplante de células madre.

La dosis utilizada fue de 15 o 20 mg (según el número de plaquetas) dos veces por día, y fue posible ajustar las dosis a 5 a 25 mg dos veces por día según eficacia, tolerabilidad y recuento de plaquetas. Los pacientes recibieron el fármaco durante al menos 24 o 48 semanas pero, si el bazo crecía más de 25%, la duración podía ser menor. La edad basal fue de 66 a 70 años; en la mitad de los casos, el diagnóstico era de mielofibrosis primaria; del 58% al 64% eran pacientes de alto riesgo; del 67% al 80% eran positivos para la mutación en JAK2; y un 57% a 75% había recibido terapia con hidroxiurea previamente.

En la comparación con placebo, el tratamiento con ruxolitinib generó un aumento del peso corporal, mayor tasa de individuos con reducción > 35% en el volumen esplénico ya desde la semana 12 (odds ratio [OR] 134.4, IC 95%, 18 a 1004.9), sin diferencias según el subgrupo de mielofibrosis; 45.9% de los pacientes tratados (contra 5.3%, p < 0.001) presentaron por lo menos un 50% de reducción en las escalas de síntomas. Se observó que el tratamiento incrementó la supervivencia en forma significativa, dado que la proporción de defunciones fue de 8.4% contra 15.6% (hazard ratio [HR] 0.5, IC 95%, 0.25 a 0.98, p = 0.04) y, en el grupo que recibió el fármaco, el abandono del tratamiento por progresión de la enfermedad fue de 1.9% contra 7.8%.

En cuanto a la comparación con el mejor tratamiento disponible, nuevamente la reducción del tamaño esplénico y el aumento de peso fueron mayores, desde la semana 12 y hasta la 48 cuando se utilizó ruxolitinib, los puntajes de síntomas mejoraron a las 48 semanas, los eventos de progresión fueron 30% contra 26%, y la proporción de individuos que fallecieron fue de 4% contra 5%. El HR para supervivencia libre de leucemia fue de 0.65 (IC 95%, 0.18 a 2.31), y para supervivencia global, de 0.70 (IC 95%, 0.2 a 2.49). Debieron abandonar el tratamiento por progresión de la enfermedad el 0.7% de los sujetos que recibían ruxolitinib y el 4.1% de quienes recibían el tratamiento tradicional.

Tolerabilidad y dosis

El perfil de tolerabilidad del ruxolitinib fue generalmente aceptable; los efectos adversos más frecuentes fueron anemia (desde la semana 6), trombocitopenia (desde la semana 8), fatiga, diarrea, hematomas y edemas periféricos. También, se han descrito mareos y cefaleas asociados con este fármaco. Las citopenias fueron los efectos adversos grado 3 o grado 4 más frecuentes, y su incidencia se relacionó con la dosis, pero no generaron abandono del tratamiento. Debieron interrumpir el tratamiento por efectos adversos el 11% de quienes recibían el fármaco contra el 10.6% de los asignados a placebo, y el 8% de los pacientes que eran tratados con ruxolitinib contra el 5% de quienes recibían el mejor tratamiento disponible. Un 63% de quienes tomaban ruxolitinib debieron reducir la dosis por efectos adversos contra el 15% de quienes recibían el mejor tratamiento disponible. En menos del 5% de los enfermos que recibieron el fármaco estudiado, se produjeron hemorragias de grado 3 o de grado 4. Se detectó recurrencia de los síntomas de mielofibrosis luego del abandono del tratamiento hasta en la mitad de los individuos, por lo que se recomendó reducir las dosis en forma gradual.

Estado actual

El ruxolitinib es el primer agente aprobado en los Estados Unidos y la Unión Europea para el tratamiento de la mielofibrosis, especialmente para los tipos de riesgo intermedio y alto, ya sea de causa primaria o secundaria. La proporción de pacientes en los que se observó una reducción del tamaño del bazo > 35% fue superior con este fármaco que con placebo o el mejor tratamiento disponible a las 24 y 48 semanas, y alivió los síntomas y mejoró la supervivencia global, con buena tolerabilidad. Los efectos adversos hematológicos más frecuentes pudieron ser manejados adecuadamente en la mayoría de los pacientes.

Conclusión

Si bien se desconoce la eficacia y seguridad a largo plazo del ruxolitinib, este fármaco genera beneficios clínicos en los pacientes con mielofibrosis, en cuanto a la esplenomegalia, los síntomas y la calidad de vida.

Ref : HEMATO.

Especialidad: Bibliografía - Hematología