Se analiza si las Estatinas Protegen o Perjudican

• AUTOR : Preiss D, Kondapally Seshasai SR, Ray KK y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Risk of Incident Diabetes with Intensive-Dose Compared with Moderate-Dose Statin Therapy: A Meta-Analysis
• CITA : JAMA 305(24):2556-2564, Jun 2011
• MICRO : Las dosis intensivas de estatinas, en comparación con las moderadas, se asociaron con el aumento de la incidencia de nuevos casos de diabetes; sin embargo, el tratamiento intensivo se relacionó con menor cantidad de eventos cardiovasculares.

Introducción

El tratamiento con estatinas ha demostrado reducir significativamente el riesgo de eventos cardiovasculares (ECV) en individuos con diabetes mellitus (DBT) y sin ella, en comparación con el placebo. El tratamiento con dosis intensivas de estatinas (TIE) también ha demostrado reducir los ECV respecto del tratamiento con dosis moderadas (TME). Un metanálisis reciente de 13 estudios aleatorizados, controlados con placebo, de comparación con el tratamiento convencional y que involucró 9 140 pacientes informó que, entre los sujetos tratados con estatinas, el riesgo de aparición de DBT fue 9% más alto (intervalo de confianza del 95% [IC]: 2-17%) a lo largo de 4 años en comparación con el riesgo observado en pacientes aleatorizados para recibir placebo o cuidado convencional.

Los hallazgos recientes de 3 estudios importantes que compararon el TIE con el TME sugirieron que existió un exceso de riesgo de presentar DBT en los individuos que recibieron TIE. Sin embargo, 2 de estos 3 estudios utilizaron un criterio diagnóstico no convencional para definir los nuevos casos (NC) de DBT.

Adicionalmente, los datos publicados de un cuarto estudio importante sugirieron la posibilidad de que exista deterioro en el control de la glucemia en pacientes que reciben TIE. En un informe reciente de 220 pacientes con hipercolesterolemia que recibieron placebo o distintas dosis de atorvastatina, seguidos por 2 meses, se observó que aquellos tratados con las dosis más altas tuvieron mayores índices de resistencia a la insulina, niveles de insulinemia y de hemoglobina glucosilada más elevados, en comparación con los asignados a las dosis más bajas o placebo, lo que sugiere un efecto dependiente de la dosis. A pesar de no haberse encontrado una relación significativa entre el nivel de disminución del colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) y los NC de DBT en los metanálisis con placebo y control convencional, la mayoría de estos estudios utilizó dosis relativamente intensivas de estatinas y las poblaciones de las distintas investigaciones fueron muy diferentes, lo que dificultó realizar cualquier asociación significativa. La relación observada ente las dosis de estatinas y los NC de DBT debe ser reforzada por medio de más información que demuestre la asociación dependiente de la dosis. Dados los beneficios cardiovasculares (CV) de las estatinas y la tendencia al aumento del uso de TIE, es importante cuantificar cualquier riesgo potencial a largo plazo para dar la posibilidad a los médicos y a los pacientes a realizar mejores elecciones. También es importante, proponen los autores, identificar la existencia de algún grupo de pacientes con mayor riesgo de presentar DBT cuando recibe TIE.

En el presente estudio se evaluó la asociación entre el TIE y la aparición de DBT y de eventos CV graves en comparación con el TME, por medio de un metanálisis que incluyó datos publicados y no publicados de ensayos clínicos relevantes.

Métodos

Se recolectaron datos de distintos estudios con estatinas, diseñados para evaluar el efecto CV del TIE en comparación con el TME. Se incluyeron ensayos clínicos con más de 1 000 pacientes y que tuvieron un mínimo de un año de seguimiento. Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica en Medline, Embase y en el Cochrane Central Register of Controlled Trials, con los términos «estatinas» e «inhibidores de la HMG-COA reductasa», y nombres de algunas estatinas que figuraran como título o palabras clave. Esta búsqueda se combinó con otra para los términos «intensivo» o «agresivo» en estudios realizados en adultos y publicados en inglés desde el 1 de enero de 1996 hasta el 31 de marzo de 2011. Después de revisados todos los artículos, se excluyeron 5 ensayos clínicos y otros 5 fueron incluidos en el presente análisis: Treating to New Targets (TNT), Incremental Dicrease in End Points Through Aggresive Lipid Lowering (IDEAL), Aggrastat to Zocor (A to Z), Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction (PROVE IT-TIMI 22) y Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH).

Los investigadores de los 5 estudios seleccionados informaron los NC de DBT en un apartado especial. Para definir los pacientes que se encontraban en mayor riesgo de presentar DBT con el TIE, se registró la información siguiente: índice de masa corporal, niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad, triglicéridos (TG), edad, glucemia en ayunas por encima y por debajo de las medianas de los estudios, ya que éstos son los parámetros vinculados con riesgo de DBT. Dos autores independientes realizaron un control de calidad de los estudios y evaluaron 9 características: aleatorización, distribución ciega del tratamiento, similitud de los grupos, criterios de elegibilidad, si los resultados de los asesores, participantes y cuidadores estaban cegados para la distribución del tratamiento, disponibilidad del método de estimación de puntos y análisis por intención de tratar, lo que permitió asignar a cada estudio un puntaje Delphi de 0 a 9. Se consideró que un paciente presentaba DBT cuando existía un informe de un evento adverso de DBT de diagnóstico reciente durante el estudio, si el paciente comenzaba a recibir tratamiento hipoglucemiante durante el estudio o si tenía 2 valores de glucemia en ayunas de 126 mg/dl o más durante el estudio. Para los 2 trabajos con datos publicados sobre la base del criterio no convencional de DBT, se realizó un reanálisis de los datos que utilizó el criterio diagnóstico convencional, incluyendo un análisis de sensibilidad mediante el criterio no convencional previamente empleado en el West of Scotland Coronary Prevention Study. También se recolectaron datos para un criterio compuesto de valoración CV que consistió en mortalidad CV, infarto agudo de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal, cirugía de revascularización coronaria, intervención coronaria percutánea, datos específicos de ECV y mortalidad por todas las causas. Para aquellos estudios que incluyeron pacientes inmediatamente después de un síndrome coronario agudo se utilizaron las definiciones especificadas que incluían solamente los procedimientos de revascularización no relacionados con el índice de eventos previos a la aleatorización. Esto consiste en procedimientos realizados a los 30 días o más después de la aleatorización en el estudio PROVE-IT-TIMI 22 y procedimientos secundarios a isquemia en el estudio A to Z.

Análisis estadístico

Para identificar las asociaciones potenciales del TIE en comparación con el TME, para los NC de DBT y para los ECV se calcularon los odds ratio (OR) y los IC del 95% para los datos disponibles para la cantidad de pacientes que no tenían DBT en el período basal y para aquellos que presentaron DBT y ECV durante el seguimiento. Se consideró significativo un valor de p < 0.05 en dos dimensiones.

Resultados

Se analizaron 5 estudios clínicos que incluyeron datos de 32 752 participantes no diabéticos durante un período de seguimiento promedio de 4.9 años. Durante el seguimiento, 2 749 presentaron DBT (8.4%) y 6 684 (20.4%) experimentaron un ECV grave. Los estudios fueron de alta calidad con una mediana del puntaje Delphi de 9.

En el análisis combinado hubo 149 NC más de DBT en el grupo de TIE en comparación con el de TME. En términos absolutos, hubo 2 casos adicionales de DBT por cada 1 000 pacientes-año que recibieron el TIE, lo que correspondió a un número necesario de pacientes a dañar de 498 por año. No se registró heterogeneidad significativa entre los distintos estudios para los NC de DBT. No hubo evidencia de sesgos de publicación. En el análisis combinado, hubo 416 pacientes menos con ECV entre los que recibieron TIE. En términos absolutos, hubo 6.5 ECV graves menos entre los pacientes que recibieron TIE, lo que corresponde a un número necesario de pacientes a tratar de 155 para prevenir un evento CV por año. Si bien hubo heterogeneidad significativa entre los distintos estudios para los ECV graves, no se registró evidencia de sesgos de publicación. Las asociaciones entre los distintos TIE con cada uno de los ECV fueron similares. El TIE no se vinculó con una menor mortalidad por todas las causas en comparación con el TME. A su vez, el TIE no se asoció con una menor tasa de mortalidad por causas no CV en comparación con el TME. No se observaron diferencias significativas entre los distintos estudios en relación con la mortalidad por cualquier causa. Los beneficios CV fueron congruentes en todos los subgrupos. El OR para presentar DBT entre los subgrupos que recibieron el TIE fue similar en un nivel basal pero fue mayor en aquellos que tenían concentraciones de TG por debajo de la mediana en comparación con los que presentaban niveles más altos. La diferencia en la reducción de los niveles de LDLc entre el TIE y el TME fue del 12% al 15% en los estudios realizados con 80 mg de atorvastatina, y del 16% al 22% en los 3 estudios realizados con 80 mg de simvastatina. El OR para presentar DBT fue similar entre 80 mg de atorvastatina y 80 mg de simvastatina. Por lo contrario, no hubo un beneficio CV significativo con el tratamiento con 80 mg de simvastatina, mientras que sí lo hubo con 80 mg de atorvastatina. Tres de los estudios fueron realizados en pacientes con enfermedad coronaria estable y 2 en individuos luego de un síndrome coronario agudo. El TIE se asoció con un OR más alto para los NC de DBT en pacientes con síndrome coronario agudo y con enfermedad coronaria, mientras que los ECV fueron menos en estas condiciones. En el análisis de sensibilidad, el riesgo total de presentar DBT y la reducción en los eventos CV produjeron resultados similares a los observados en el análisis primario. El riesgo de presentar DBT para pacientes que recibieron TIE, sobre la base de criterios diagnósticos no convencionales en los estudios TNT e IDEAL, fue cualitativamente similar al riesgo observado en el análisis primario en los trabajos que se usaron criterios diagnósticos convencionales. El modelo de efectos fijos produjo resultados similares a los del análisis de efectos aleatorios para los NC de DBT cuando se reunieron los datos de los 5 estudios.

Comentarios

El presente estudio demostró que el TIE, en comparación con el TME, se asoció con un aumento de la incidencia de NC de DBT. Sin embargo, el TIE se vinculó con una menor cantidad de ECV graves. A pesar de que el riesgo de aparición de NC de DBT y los beneficios de la reducción de ECV para los pacientes que recibieron TIE fue similar en términos relativos, cuando se lo expresó en términos absolutos hubo un caso adicional de DBT por cada 498 pacientes tratados por un año, y un caso menos con ECV por cada 155 pacientes tratados durante un año. Los beneficios CV observados podrían ser conservadores, ya que 3 de los estudios demostraron que el TIE redujo múltiples eventos CV si el tratamiento se sostenía en el tiempo. Estos hallazgos complementan las observaciones recientes que informaron un exceso del riesgo de aparición de DBT entre pacientes tratados con estatinas en comparación con aquellos que recibieron placebo. Los beneficios del tratamiento con estatinas fueron congruentes en todos los grupos y para cada una de los criterios principales de valoración, incluida la mortalidad CV. El análisis de la mortalidad total coincidió con los resultados de las observaciones de mortalidad CV, a pesar de que la generalización de estos hallazgos para otras poblaciones fue menos clara, ya que depende de la contribución relativa de la mortalidad CV y de la mortalidad de causa no CV en estas cohortes. Sin embargo, para los NC de DBT, el OR fue mayor entre los individuos con concentraciones de TG por debajo de la mediana y que recibieron TIE. En ausencia de un mecanismo biológico plausible, esto podría ser un hallazgo casual dada la significación estadística modesta en el contexto de una prueba estadística múltiple. El aumento de la incidencia de NC de DBT y la disminución de la incidencia de ECV fueron similares en pacientes que habían tenido un síndrome coronario agudo y en aquellos con enfermedad coronaria estable. En estos estudios, la reducción relativa de los niveles de LDLc fue mayor en los sujetos que utilizaron 80 mg de atorvastatina en comparación con los emplearon 80 mg de simvastatina. Si bien el OR para presentar DBT fue similar en ambos grupos, fue significativamente menor para los ECV en los estudios que utilizaron dosis altas de atorvastatina y no en los que emplearon dosis altas de simvastatina.

Todavía quedan por contestar muchas preguntas, destacan los autores. En primer lugar, falta un mecanismo potencial que explique los hallazgos de un aumento en los NC de DBT asociado con el tratamiento con estatinas en comparación con los pacientes que recibieron placebo, así como con el TIE en comparación con el TME. Una explicación posible es que las estatinas podrían afectar las acciones directas de la insulina a nivel del músculo y del hígado, lo que resultaría en un mayor riesgo de aparición de DBT. Los datos de un modelo con animales sugieren que la miopatía inducida por las estatinas podría asociarse con la aparición de resistencia muscular a la insulina. En segundo lugar, todavía queda poco claro si las estatinas se vinculan con una tendencia generalizada de aumentar el riesgo de DBT en muchos pacientes que reciben estatinas o si esto es aplicable para un grupo determinado con un riesgo particular. En tercer lugar, a pesar de que el tratamiento con estatinas se relaciona con el aumento de la incidencia de DBT, no se sabe cuáles son las consecuencias a largo plazo de esta asociación. Hasta el momento no existen estudios amplios que hayan evaluado la relación entre el tratamiento con estatinas y la enfermedad microvascular. En contraste, el tratamiento con fibratos se vincula con tasas menores de complicaciones microvasculares. La hipótesis de los autores señala que, dado que el riesgo CV en la DBT es modesto durante la primera década luego del diagnóstico y que los beneficios de las estatinas aumentan a lo largo del tiempo y en términos absolutos con la edad, el beneficio neto en los individuos de alto riesgo todavía está fuertemente a favor del tratamiento con estos fármacos. Finalmente, agregan los autores, podría ser de interés estudiar el impacto de las estatinas en el control de la glucemia y los tratamientos que podrían requerirse en pacientes con DBT establecida. Los hallazgos de este estudio han demostrado que los médicos deben estar atentos a la detección de DBT en pacientes que reciben TIE.

Entre las fortalezas de este metanálisis, los autores mencionan que se incluyeron datos de todos los estudios clínicos relevantes, lo que permitió reunir el poder estadístico necesario para detectar efectos modestos; el acceso a los datos permitió realizar un análisis de subgrupos y fue posible proveer una comparación del riesgo potencial de NC de DBT con el beneficio CV, lo que posibilitó tener información clínica completa. Algunas debilidades incluyen el hecho de que en los distintos estudios se utilizaron diferentes métodos para diagnosticar DBT y que los trabajos analizados no fueron diseñados para evaluar NC de DBT. Sin embargo, la baja heterogeneidad en los NC de DBT, así como la sensibilidad similar en el análisis realizado al utilizarse criterios no convencionales, sumó confianza a los resultados. Además, ya que el análisis de NC de DBT no fue preespecificado en los estudios, sólo el TNT incluyó una medición regular de la glucemia en ayunas. Dado que la DBT no diagnosticada es relativamente común, pudo haberse subestimado el riesgo de presentarla. Asimismo, los 5 estudios incluyeron específicamente pacientes con enfermedad coronaria estable con mayor riesgo de ECV que de DBT, por lo que los hallazgos del presente estudio podrían no ser trasladables a todas las poblaciones con riesgo alto de presentar DBT. Además, los análisis fueron realizados sin poder acceder a los datos de los participantes. No se puede excluir la posibilidad de que el TIE puede causar eventos adversos y, de este modo, llevar a diferencias en los cuidados de rutina entre los TIE y los TME. En conclusión, afirman los autores, en este metanálisis se verificó un aumento de la incidencia de DBT con el tratamiento con estatinas, con una asociación dependiente de la dosis.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica