Se Aprueban Dos Nuevos Fármacos Eficaces en el Tratamiento de la Infección Crónica por el Virus de la Hepatitis C

• AUTOR : Fox AN, Jacobson IM
• TITULO ORIGINAL : Recent Successes and Noteworthy Future Prospects in the Treatment of Chronic Hepatitis C
• CITA : Clinical Infectious Diseases 55(Supl 1):S16-S24, Jul 2012
• MICRO : Las terapias para la infección crónica por hepatitis C genotipo 1 han cambiado luego de que telaprevir y boceprevir fueron aprobados para su uso en seres humanos. En combinación con interferón pegilado y ribavirina, ofrecen mayor probabilidad de curación y una duración acotada del tratamiento.

Introducción

A pesar de las mejoras en el logro de respuestas virológicas sostenidas (RVS) con el tratamiento de la hepatitis C crónica genotipo 1 con la combinación de interferón pegilado y ribavirina (IFNp-R), la tasa de curación en la infección sigue siendo del 40% a 50% en pacientes que no recibieron tratamiento.

Algunas investigaciones nuevas han logrado un conocimiento más profundo del ciclo de vida del virus de la hepatitis C (VHC) y de la estructura de muchas de las proteínas virales. Esto ha fomentado el desarrollo de nuevos fármacos, diseñados para actuar en estadios específicos del ciclo de vida del virus, llamados agentes antivirales de acción directa (AVAD).

Logros recientes: inhibidores de la serín proteasa NS3/4A

El 2011 fue testigo de la aprobación de los dos primeros AVAD para el tratamiento de la infección crónica por el VHC genotipo 1: telaprevir y boceprevir. Los estudios clínicos tempranos de estas drogas demostraron una fuerte actividad antiviral cuando fueron administrados como monoterapia. Sin embargo, ambas drogas tienen una barrera genética baja de resistencia, por lo que se requiere la administración concomitante de IFNp-R para prevenir la aparición de variantes de resistencia. Los grandes estudios en fase III confirmaron el logro de tasas significativamente más altas de RVS en los esquemas de tratamiento con inhibidores de la proteasa (IP) sobre los regímenes con la combinación de IFNp-R sola en pacientes que no habían recibido tratamiento y en aquellos que sí lo habían hecho.

Telaprevir

En estudios en fase II en pacientes que no recibieron tratamiento, con infecciones por el VHC genotipo 1 se obtuvo una tasa más alta de RVS en las ramas de tratamiento combinado con IFNp-R. En estos estudios también se probó que el tratamiento podía ser acortado de 48 a 24 semanas basándose en los parámetros de respuesta viral en los pacientes con una respuesta virológica rápida.

A su vez, en estudios en fase III en pacientes que no habían recibido tratamiento se confirmó la superioridad del régimen basado en telaprevir más IFNp-R sobre la combinación de IFNp-R sola y establecieron firmemente las bases de la terapia guiada por la respuesta.

En el estudio en fase III REALIZE se probó la superioridad del tratamiento combinado con telaprevir más IFNp-R sobre la combinación de IFNp-R sola en pacientes que ya habían recibido tratamiento.

Boceprevir

El boceprevir, como el telaprevir, es un IP para administración vía oral. En estudios clínicos en fase II y III se demostró la eficacia y la seguridad del boceprevir administrado en combinación con IFNp-R en pacientes infectados por el VHC tipo 1, que no habían recibido tratamiento. Los ensayos SPRINT-1 y SPRINT-2 introdujeron el concepto de un período inicial de tratamiento de 4 semanas con IFNp-R sin administración de PI. Esta estrategia consistió en reducir el riesgo de emergencia de resistencia bajando los niveles de VHC antes de la introducción del IP en el tratamiento.

El boceprevir también fue evaluado en pacientes que habían recibido tratamiento en el estudio RESPOND-2.

Problemas del tratamiento actual con IP

Si bien la suma de telaprevir y boceprevir a las pautas de tratamiento de la hepatitis C crónica genotipo 1 demostró beneficios, no hubo ensayos clínicos que comparen estos fármacos. A su vez, los pacientes estadounidenses de raza negra, las personas con genotipos CT o TT de la interleuquina-28B y las personas con fibrosis avanzada o cirrosis tienen incrementos de la eficacia con estos fármacos, pero todavía no llegan a alcanzar la de sus pares.

Los IP aprobados en la actualidad han sido asociados con una variedad de efectos adversos, incluidos los descensos de 1 a 1.5 g/dl en la hemoglobinemia, que pueden conducir a anemia grave en algunos casos. El telaprevir ejerce alta incidencia de erupción cutánea, con la consecuente discontinuación del tratamiento en el 5% de los pacientes por su gravedad. También se registraron casos de molestias anorrectales con telaprevir. El boceprevir ejerce alta incidencia de disgeusia y aumento leve de la incidencia de neutropenia.

Una característica de los IP es la baja barrera genética de resistencia manifestada por la aparición rápida de variantes resistentes en la monoterapia. A pesar de que el tratamiento coadyuvante con IFNp-R inhibe estas variantes y reducen sustancialmente la emergencia de resistencia, más de la mitad de los pacientes que no llega a tener una RVS presenta, al menos a corto plazo, variantes resistentes detectables. Serán necesarios ensayos clínicos en el futuro para establecer el impacto de la resistencia viral en el tratamiento.

Por otro lado, existen reglas de suspensión del tratamiento diseñadas para disminuir la aparición de resistencia asociada con estas drogas: ARN viral > 1 000 UI/ml en las semanas 4 y 12 o ARN viral detectable en la semana 24 para telaprevir, mientras que se recomienda interrumpir el tratamiento con boceprevir si se verifica un valor de ARN viral mayor o igual a 100 IU/ml en la semana 12 o detectable en la semana 24.

Otra aspecto preocupante de los IP es el potencial de interacciones farmacológicas, consecuencia de la inhibición de ambos IP por parte del sistema enzimático citocromo P450 3A4 y la capacidad de ambos de ser afectados por la inducción de este citocromo. Es por eso que los prospectos farmacológicos prohíben el uso concomitante de ciertas estatinas (lovastatina, simvastatina y, en el caso de telaprevir, atorvastatina), compuestos derivados de la ergotamina, inhibidores de la fosfodiesterasa-5, alfuzocina y los hipéricos, entre otros.

Nuevos paradigmas en el desarrollo farmacológico

Se encuentran en desarrollo estudios clínicos en fase II y III que evalúan tratamientos triples con IP y otras familias nuevas de fármacos (IP, inhibidores de la enzima NS5A, inhibidores nucleosídicos y no nucleosídicos de la polimerasa NS5B, inhibidores de la ciclofilina e inhibidores del microARN-122), con resultados alentadores. Estas pautas terapéuticas tendrán el beneficio de la sinergia en los mecanismos de acción de estas nuevas drogas y de los beneficios particulares de cada una (alta barrera genética de resistencia, eficacia contra diferentes genotipos de VHC, una única dosis diaria y diferente perfil de interacciones farmacológicas).

Conclusión

En 2011, dos antivirales de acción directa, boceprevir y telaprevir, fueron aprobados y cambiaron la manera en que los médicos tratan las infecciones crónicas por el VHC genotipo 1. Se observaron tasas más altas de RVS con estos dos fármacos nuevos y se encuentran en desarrollo nuevos grupos de drogas que deberían estar disponibles para su uso comercial en los próximos años. Las combinaciones variadas de antivirales de acción directa permitirán, en el futuro, esquemas más cortos de tratamiento, terapias mejor toleradas y hasta esquemas que no incluyan interferón.

Ref : INFECTO, FARMA.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Infectología