Se Confirma La Seguridad del Regadenoson en Pacientes con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica

• AUTOR : Thomas G, Tammelin B, Mathur V y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Safety of Regadenoson, a Selective Adenosine A2A agonist, in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial (RegCOPD Trial)
• CITA : Journal of Nuclear Cardiology 15(3):319-328, May 2008
• MICRO : Este estudio aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo, es el primero que investiga la seguridad del regadenosón en pacientes de edad avanzada con EPOC moderada y grave. Los investigadores hallaron que este agonista selectivo del receptor A2A no produce broncoespasmo o una declinación en las funciones pulmonares en individuos con vías respiratorias reactivas.

 

Introducción

En un 63% de los estudios de imágenes de perfusión cardíaca se utiliza adenosina. La infusión de esta sustancia puede inducir broncoespasmo, lo cual es un riesgo en los pacientes con las vías respiratorias reactivas. La cantidad de individuos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) que requieren estudios de perfusión cardíaca es alta. En una publicación reciente, un 30% de los sujetos sometidos a estudios de imágenes de perfusión, tenía diagnóstico de EPOC.

La adenosina interactúa directamente con 4 subtipos de receptores (A₁, A_2A, A_2B y A₃). La activación del receptor A_2A resulta en un efecto vasodilatador de las coronarias. La del receptor A₁ puede causar bloqueo auriculoventricular y bradicardia. La activación del receptor A_2B, A₃ o ambos causa broncoespasmo debido a la desgranulación de los mastocitos y a la liberación de histamina y de IgE.

En la actualidad, debido a este riesgo, para los pacientes con EPOC que requieren una prueba de estrés farmacológico las opciones incluyen el pretratamiento con broncodilatadores, el uso de dobutamina o el uso de angiografía coronaria. El regadenosón es un agonista selectivo del receptor A_2A de adenosina novedoso y ha sido estudiado en dos ensayos clínicos aleatorizados, a doble ciego, de fase 3, en más de 2 000 enfermos en el mundo. Dado que el regadenosón es muy selectivo, los investigadores plantearon la hipótesis de que no desencadenaría broncoespasmo en individuos con EPOC. Este es el primer estudio que evalúa la seguridad, la tolerabilidad y la respuesta fisiológica en estos pacientes.

Métodos

El estudio RegEPOC evaluó 49 pacientes entre febrero y septiembre de 2006. De estos, 38 tenían EPOC moderada, la relación volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF₁)/capacidad vital forzada (CVF) era menor del 70% y el VEF₁ era entre el 50% y el 80% de lo esperado. Los 11 enfermos con EPOC grave tenían una relación VEF₁/CVF menor del 70% y el VEF₁ era entre el 30% y el 50% de lo esperado. Los sujetos que utilizaban teofilina fueron excluidos del estudio debido a que este fármaco es un antagonista del receptor de adenosina.

Los participantes fueron distribuidos al azar en grupos cruzados a doble ciego y siguieron una secuencia de tratamientos con períodos de 7 a 14 días entre el primero y el segundo de ellos. Se utilizaron 400 microg de regadenosón y después placebo, o placebo y luego regadenosón. Ambos fueron administrados en bolo intravenoso a la misma hora del día. Los pacientes continuaron recibiendo su medicación para la EPOC durante el ensayo, con excepción de broncodilatadores de acción rápida, que fueron suspendidos por 8 horas antes de administrar la droga en estudio. La investigación fue realizada en dos etapas: en la primera de ellas, 15 pacientes con EPOC moderada completaron el estudio. Sólo10 pacientes con EPOC grave se incorporaron a la segunda etapa.

Se midieron el VEF₁, la CVF y la saturación de oxígeno por medio de oxímetro de pulso. El examen físico incluyó auscultación de sibilancias, presencia de ronquidos, el uso de músculos accesorios de la respiración, presencia de fase espiratoria prolongada, respiración abdominal paradójica y exhalación presionando los labios.

Para el análisis estadístico, la disminución máxima del VEF₁ se estimó durante un período de 120 minutos para cada paciente en cada uno de los dos grupos en estudio.

Asimismo, un valor de p de 0.05 fue considerado significativo.

Resultados

El 71% de los pacientes tenía más de 65 años, la mayoría era de raza blanca y el 65% era de sexo masculino. Un 86% fumaba o tenía antecedentes de haber sido fumadores. La mayoría utilizaban glucocorticoides, antagonistas de los leucotrienos, anticolinérgicos, brocodilatadores o suplemento de oxígeno. Un 37% tenía disnea con actividades de la vida diaria.

El VEF₁ basal, medido inmediatamente antes de la administración del broncodilatador, fue similar con el regadenosón comparado con placebo (1.45 l y 1.44 l, respectivamente; p = 0.86). Durante los 120 minutos de evaluación, no hubo diferencias en el VEF₁ en ningún momento después de la administración de regadenosón frente a placebo (p > 0.074). La máxima disminución en el VEF₁ después de suministrar dicho fármaco también fue similar en ambos grupos (0.11 l y 0.12 l, respectivamente; p = 0.55). No hubo eventos de bradipnea o de taquipnea. Tampoco hubo diferencias en la CVF, en la frecuencia respiratoria, en la saturación de oxígeno y en la auscultación pulmonar. Un 6% de los individuos que recibieron regadenosón y un 12% de los que recibieron placebo tuvieron sibilancias de nueva aparición. Hubo reacciones de broncoespasmo, definidas como una disminución de un 15% o más del VEF₁ basal durante los 120 minutos después del tratamiento en ambos grupos, luego de la administración tanto de regadenosón (6/49) como de placebo (3/49) (p = 0.31). El broncoespasmo fue clínicamente silencioso, ya que no hubo cambios en los signos vitales, en la saturación de oxígeno o en el examen pulmonar, y no requirió tratamiento.

La frecuencia de efectos adversos fue mayor después de la administración de regadenosón (86%) respecto del placebo (12%). La disnea fue el más común de dichos efectos con el regadenosón. Un 61% de los pacientes tuvo esta complicación, mientras que ninguno de ellos la tuvo en el grupo placebo. Esta afección en general comenzó inmediatamente después del bolo de medicación y se resolvió espontáneamente en unos minutos, sin necesidad de tratamiento. Un 67% de los individuos tuvo disnea leve, un 30%, moderada y un 3%, grave. No hubo relación entre este trastorno y los signos objetivos en el examen pulmonar, en la frecuencia respiratoria, en la saturación de oxígeno y en el VEF₁. De manera más específica, los análisis de regresión logística no mostraron una correlación significativa entre la disnea y los cambios en la frecuencia respiratoria basal y el VEF₁ basal en los pacientes tratados con regadenosón.

La presión sanguínea sistólica fue similar y la presión diastólica levemente más baja a los 5 minutos de la administración del regadenosón respecto del placebo. Además, los investigadores observaron un aumento leve en la frecuencia cardíaca durante los 30 minutos siguientes a la administración del fármaco.

Otro efecto adverso registrado fue dolor de cabeza en el 35% de los individuos, después de recibir regadenosón, comparado con el 2% en el grupo placebo. En los pacientes que recibieron la droga en estudio se observaron, además, mareos en el 27% de ellos, enrojecimiento en el 39%, náuseas en el 14% y malestar en el pecho en el 12%.

Discusión

En este estudio, los investigadores comunican el resultado del uso de regadenosón en individuos con EPOC. Este es el primer trabajo que evalúa la seguridad de un agonista del receptor de adenosina en estos pacientes. Este fármaco, administrado por vía intravenosa en un bolo de 400 microg, fue bien tolerado por una población de sujetos de edad avanzada con EPOC moderada y con EPOC grave. No se registraron muertes, efectos adversos serios o que requirieran tratamiento, o eventos que resultasen en la interrupción de la administración de la droga. Cuando se evaluaron las funciones pulmonares -incluidos el VEF₁, la CVF, la frecuencia respiratoria, la saturación de oxígeno y el examen pulmonar-, no se encontraron diferencias entre el grupo que recibió regadenosón y el grupo placebo. La máxima disminución en el VEF₁ fue 0.11 l y 0.12 l (p = 0.55) y la máxima declinación en la saturación de oxígeno fue del 1.2% y del 1.11% (p = 0.72), después del regadenosón y de placebo, respectivamente. El punto destacable de este estudio es la inclusión de pacientes con obstrucción significativa del flujo de aire y con capacidad de difusión pulmonar reducida. Debido a que los autores quisieron investigar el efecto de la droga sobre el tono del árbol bronquial, los individuos no utilizaron broncodilatadores por un período de 8 horas previas a la administración de la droga.

Los efectos adversos hallados en este trabajo son similares a los descritos en estudios anteriores sobre el regadenosón, excepto por la disnea, que se observó más frecuentemente en el ensayo actual. Entre las limitaciones de esta investigación, los autores destacan el número escaso de individuos incluidos y, específicamente, el número de pacientes con EPOC grave.

Como conclusión, este estudio piloto demostró la seguridad del regadenosón utilizado en un grupo de pacientes de edad avanzada con EPOC moderada y grave. Los resultados son consistentes con la hipótesis formulada de que dicho fármaco, un agonista selectivo del receptor A_2A de adenosina, no debiera producir broncoespasmo o compromiso pulmonar en individuos con las vías respiratorias reactivas.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Neumonología