Se Investigan Diferentes Drogas para el Tratamiento de los Pacientes con Enfermedad de Huntington

• TITULO : Se Investigan Diferentes Drogas para el Tratamiento de los Pacientes con Enfermedad de Huntington
• AUTOR : Muller T
• TITULO ORIGINAL : Investigational Agents for the Management of Huntington’s Disease
• CITA : Expert Opinion on Investigational Drugs 26(2):175-185, Feb 2017
• MICRO : En la actualidad existen numerosas investigaciones en curso destinadas a descubrir tratamientos que mejoren los síntomas motores y neuropsiquiátricos asociados con la enfermedad de Huntington.

Introducción y objetivos

La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno infrecuente, crónico y neurodegenerativo que se hereda en forma autosómica dominante. El origen de la enfermedad se encuentra en la expansión de un triplete citosina-adenina-guanina (CAG) ubicado en el gen que codifica para la proteína huntingtina, en el brazo corto del cromosoma 4. En general, la manifestación de la enfermedad se asocia con la atrofia cerebral y la disminución del tamaño del putamen, el globo pálido y la región talámica, entre otros núcleos. La pérdida del volumen del caudado se correlacionó con la gravedad de los síntomas y la progresión de la enfermedad.

En la actualidad, la mayoría de los pacientes con riesgo de EH no son evaluados con el fin de conocer la probabilidad de aparición de la enfermedad. Esto se debe a cuestiones relacionadas con la estigmatización, la ausencia de tratamientos curativos y la falta de información sobre el diagnóstico genético. Se espera que la aplicación de herramientas de detección temprana resulte en un aumento de la prevalencia de la enfermedad y de la carga que ésta supone en términos económicos.

La progresión de la EH tiene lugar en términos motores, cognitivos y psiquiátricos. El síntoma motor más destacado es la corea. También se observan trastornos de la marcha, del lenguaje y de la deglución, aquinesia y rigidez muscular. Otros signos que pueden observarse en pacientes con EH incluyen el temblor y las mioclonías. En cuanto a los síntomas psiquiátricos, los pacientes pueden presentar depresión, irritabilidad, apatía y psicosis.

El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar drogas nuevas en etapa de investigación para el tratamiento de los pacientes con EH.

Métodos

La información evaluada se obtuvo mediante una búsqueda en las bases de datos PubMed, Embase, EU Clinical Trials Register y US National Institutes of Health. Solo se incluyeron estudios en fases I y II sobre el tratamiento farmacológico de la EH.

Estrategias para el tratamiento de los síntomas motores

Los movimientos involuntarios observados en pacientes con EH se relacionarían con trastornos del metabolismo de la dopamina. La pridopidina (ACR 16) y el OSU6162 (PNU-96391A) actúan sobre receptores dopaminérgicos y serotoninérgicos (5HT) y aliviarían los síntomas de la EH. No obstante, el OSU6162 actuaría principalmente sobre los síntomas no motores. Ambas drogas son estudiadas con el fin de conocer la seguridad de su empleo.

Las drogas que antagonizan los receptores glutamatérgicos N-metil-D-aspartato (NMDA) brindaron ciertos beneficios en modelos de EH, aunque la aplicación clínica de dichos hallazgos no generó los resultados esperados. Por ejemplo, la administración de memantina o amantadina produjo ciertos beneficios sobre los síntomas de EH. La AFQ056 es una droga más selectiva que antagoniza los receptores glutamatérgicos metabotrópicos mGluR5. Su empleo en pacientes con EH no generó resultados positivos, aunque existen cuestiones metodológicas que limitan la interpretación de los resultados.

El transportador vesicular de monoaminas tipo 2 (VMAT2) transporta las monoaminas desde el citosol hacia las vesículas sinápticas. La tetrabenazina, la dihidrotetrabenazina, la anfetamina y la metanfetamina se unen al VMAT2 e inhiben su actividad, con lo cual disminuye la concentración de monoaminas en la hendidura sináptica. La tetrabenazina se encuentra aprobada para el tratamiento de los pacientes con EH, pero su vida media breve implica la necesidad de administrar varias dosis por día. La tetrabenazina deuterada, denominada deutetrabenazina, es estudiada con el fin de disminuir la cantidad de dosis necesarias en pacientes con EH. Los resultados disponibles al respecto fueron alentadores. El NBI-641449 también inhibe al VMAT2 en forma duradera y podría constituir una alternativa para el tratamiento de los pacientes con EH en el futuro.

Tratamiento de los síntomas no motores en pacientes con EH

En general, los síntomas psiquiátricos y cognitivos asociados con la EH son tratados mediante los psicofármacos disponibles. No obstante, existen líneas nuevas de investigación al respecto. Por ejemplo, la disminución del nivel de arginina vasopresina (AVP) que se observa en modelos de EH. Esta hormona está implicada en la conducta social y emocional y, a nivel del sistema límbico, actúa sobre los receptores V1A. El antagonismo de dichos receptores puede asociarse con una reducción del nivel de depresión, irritabilidad y agresividad. El SRX246 es un antagonista selectivo V1A que es investigado en la actualidad en términos de seguridad, tolerabilidad y eficacia en pacientes con EH. El bupropión es un antidepresivo que inhibe la recaptación de dopamina y noradrenalina y mejora la depresión en modelos de EH. La atomoxetina, un inhibidor de la recaptación de noradrenalina, no resultó útil para disminuir los síntomas no motores en pacientes con EH.

Modificación del curso de la EH

Las investigaciones vigentes sobre el uso de estrategias que modifiquen el curso de la EH generalmente incluyen drogas que actúan a nivel genético y neuropatológico. Por ejemplo, la modulación de la transcripción mediante la acetilación de histonas constituye un abordaje terapéutico potencial. El fenilbutirato de sodio es un inhibidor de la histona desacetiltransferasa cuya eficacia en pacientes con EH aún no fue probada. El selisistat modula la expresión del gen de la huntingtina y, de acuerdo con los datos disponibles, tiene un efecto neuroprotector que se asocia con un aumento de la supervivencia y con un retraso de las anormalidades psicomotoras. El laquinimod disminuye la actividad del factor nuclear kappa B en los astrocitos y normalizaría los niveles cerebrales del factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF), entre otros efectos. En la actualidad se investiga su eficacia y seguridad en pacientes con EH.

El VX15/2503 es un anticuerpo que bloquea la actividad de la proteína SemA4D implicada en la orientación axonal, cuyo efecto en pacientes con EH es investigado actualmente. La fosfodiesterasa 10 (PDE10) modula el procesamiento intracelular de señales y su inhibición genera la acumulación de adenosín y guanosín monofosfato cíclico. Según lo informado, la administración de antagonistas del PDE10A disminuye la excitotoxicidad estriatal, disminuye los cambios morfológicos estriatales y corticales y mejora el desempeño cognitivo y motor en presencia de EH.

El BN82451 afecta diferentes vías relacionadas con la muerte neuronal y protege la función mitocondrial. Su administración se asoció con una disminución de los síntomas motores y un aumento de la supervivencia en modelos de EH. La rilmenidina es una droga antihipertensiva que disminuyó los niveles de huntingtina mutante, aunque no inhibió la agregación de la proteína. La cisteamina inhibe la transglutaminasa y tiene efectos neuroprotectores en modelos de EH que coincidieron con una disminución de la progresión motora de la enfermedad.

El transplante de células fetales y la liberación de factores neurotróficos con el fin de proteger las células gliales y las neuronas del estriado resultaron seguros y produjeron señales positivas en términos de mejoría sintomática en pacientes con EH. No obstante, existen limitaciones que impiden la obtención de conclusiones definitivas al respecto. Si bien el tratamiento con células madre resulta promisorio, únicamente se evaluó en modelos experimentales de EH.

Conclusión

De acuerdo con la información disponible, en la actualidad existen numerosas investigaciones en curso destinadas a descubrir tratamientos que mejoren los síntomas motores y neuropsiquiátricos asociados con la EH. Asimismo, se investigan estrategias que permitan modificar el curso de la enfermedad. Debido a que la EH es un trastorno de origen genético, se plantea que la aplicación de los hallazgos experimentales a la práctica clínica puede ser más factible en comparación con lo observado para otras enfermedades neurodegenerativas crónicas como la enfermedad de Alzheimer. Puede indicarse la disponibilidad de drogas promisorias, seguras y bien toleradas para disminuir los síntomas motores y neuropsiquiátricos asociados con la EH. No obstante, es necesario contar con estudios clínicos adecuados que permitan corroborar la eficacia de las drogas. Tanto la disminución de la expresión de la huntingtina mutante como la acción antiapoptótica o la inhibición de la muerte celular son mecanismos que pueden modificar la EH y fueron observados en modelos con animales de experimentación. Para lograr la aplicación de dichos hallazgos en la práctica clínica deben realizarse estudios adicionales con diseños y metodologías apropiadas.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Neurología