Se Investigan las Vías de Señalización Responsables de la Actividad Estrogénica de los Xenoestrógenos

• AUTOR : Watson C, Jeng Y, Kochukov M
• TITULO ORIGINAL : Nongenomic Signaling Pathways of Estrogen Toxicity
• CITA : Toxicological Sciences 115(1):1-11, May 2010
• MICRO : Se intenta determinar qué atributos estrogénicos poseen los xenoestrógenos y mediante qué mecanismos celulares operan, para poder predecir, prevenir, remediar o incluso utilizar terapéuticamente sus efectos sobre la salud.

Introducción

Se sabe que los compuestos químicos que interfieren con las funciones endócrinas, tales como los xenoestrógenos, contaminan el medio ambiente y afectan la salud reproductiva tanto de los animales como de los seres humanos. Estas sustancias pueden actuar como estrógenos inadecuados o interferir con las acciones de los estrógenos endógenos.

En las mujeres, luego de la menopausia o en diferentes etapas de la vida, se agravan o modifican diversas condiciones patológicas (por ejemplo, relacionadas con el aparato cardiovascular, el sistema nervioso, los huesos o las articulaciones) con relación al perfil de metabolitos estrogénicos. Esto sugiere un efecto protector o facilitador de los mencionados compuestos debido a sus diferentes niveles fisiológicos. Por ende, la interferencia de los xenoestrógenos con los perfiles hormonales en las distintas etapas de la vida puede causar o aliviar ciertas enfermedades en las mujeres. Además, teniendo en cuenta que los hombres adquieren estos metabolitos estrogénicos y tienen receptores a los cuales pueden unirse, los xenoestrógenos también podrían alterar la fisiología masculina.

Dado que muchos compuestos xenoestrogénicos se acumulan en el tejido adiposo, es difícil determinar los niveles de exposición que pueden afectar la salud. Está comprobado que la exposición prolongada a los estrógenos se asocia con el desarrollo de algunos tipos de cáncer, en tejidos como mama, colon e hipófisis. Por lo tanto, es importante determinar qué atributos estrogénicos poseen los xenoestrógenos y mediante qué mecanismos celulares operan, para poder predecir, prevenir, remediar o incluso utilizar terapéuticamente sus efectos sobre la salud.

Actividades específicas sobre un tejido determinado

La exposición humana a los xenoestrógenos se relaciona con una amplia variedad de trastornos reproductivos y neurológicos. Estas sustancias parecen ser potentes moduladores selectivos de los receptores de membrana de los estrógenos.

Los autores de este ensayo compararon las acciones de los estrógenos en cultivos de células hipofisarias lactótrofas. En la hipófisis, estas hormonas facilitan tanto la síntesis como la regulación de la secreción de prolactina (PRL).

La proliferación celular inducida por los estrógenos es parte de la respuesta normal de la hipófisis, pero también puede producir la formación de tumores hipofisarios. Se considera que la PRL es un factor de crecimiento para muchos tejidos, incluidos el tejido mamario y el prostático, de modo que la hiperproducción de PRL puede llevar al desarrollo de patologías o tumores en ellos.

Subclases de estrógenos relacionadas estructuralmente y sus actividades

A pesar de que el estradiol (E2) es el tipo de estrógeno fisiológico más frecuentemente estudiado y asociado con la función reproductiva, hay otros compuestos estrogénicos endógenos que pueden predominar en otras etapas y tener efectos significativos sobre el desarrollo tisular, las funciones de los tejidos y las posibles enfermedades.

La estrona (E1) es una hormona estrogénica importante en los varones y en las mujeres fértiles y posmenopáusicas. Los niveles de estriol (E3) son significativamente mayores en las mujeres embarazadas, y el hallazgo de niveles bajos en el embarazo se asocia con complicaciones como eclampsia y síndrome de Down.

Estos metabolitos son además producidos por aromatasas en varios tejidos, por lo cual su impacto va más allá de las funciones reproductivas. Algunos órganos que pueden sufrir daños son el cerebro, los huesos y el sistema cardiovascular, entre otros. Por lo tanto, la salud puede verse afectada de muchas maneras debido a la interferencia de los xenoestrógenos.

Se ha visto que la E1 y el E3 tienen una potencia similar a la del E2 en algunas respuestas de las células hipofisarias y neuronales. Sin embargo, en las neuronas, la E1 y el E3 tienen una respuesta inhibitoria sobre la activación de la secreción de dopamina mediante el transportador de dopamina (TDopa), mientras que el E2 tiene una función estimulatoria. El mecanismo por el cual se logran estos efectos incluye el tráfico rápido del TDopa y de los receptores de estrógenos de membrana (alfa, beta y GPR30) desde la membrana plasmática y hacia ella.

Los alquilfenoles son un grupo de estrógenos ambientales ampliamente distribuidos en el medio ambiente, muy relacionados con el E2 con respecto a su estructura molecular. Son surfactantes o derivados monoméricos provenientes de la fabricación o descomposición del plástico, y han sido detectados en altas concentraciones en diferentes fluidos humanos y en la naturaleza. Estas sustancias son activas en dosis muy bajas, y resultan potentes inductores de respuestas no genómicas, que incluyen la liberación de PRL, la proliferación celular, el flujo de entrada de Ca y la activación de proteinquinasas activadas por mitógenos (MAPK).

En esta investigación también se evaluaron las vías de señalización no genómicas de diversos pesticidas clorados estrogénicos. Estos productos se descomponen lentamente, por lo que aún persisten en el suelo, a pesar de que su uso está prohibido desde hace años. Las plantas y los animales que forman parte de la cadena alimentaria quedan expuestos y, a partir de ellos, resultan afectados los seres humanos. Según los resultados obtenidos, estos plaguicidas clorados son capaces de provocar las mismas respuestas que los xenoestrógenos.

Los fitoestrógenos tienen diversas actividades biológicas, en parte debido a su capacidad de actuar como agonistas o antagonistas de los estrógenos de acuerdo a la dosis y al tipo de tejido implicado. Actualmente se los tiene en cuenta como posibles terapias sustitutivas de los estrógenos, ya que parecen ser seguros, eficaces y económicos.

Respuestas variables a diferentes dosis; sumatoria e integración de las respuestas

Las respuestas estrogénicas no genómicas a menudo muestran características variables con respecto a la dosis, es decir, curvas de dosis que no siguen el principio de que, a partir del umbral de la dosis más baja, los efectos aumentan junto con las concentraciones. Por citar un caso, hace tiempo que se descubrió que la respuesta a los esteroides cae con las concentraciones más altas, configurando una curva en forma de U invertida. Las curvas de respuesta variable estudiadas en este ensayo con respecto a las respuestas rápidas no genómicas a los estrógenos, no sólo revierten la dirección de las dosis más altas sino que, en ocasiones, se elevan y bajan muchas veces dentro de un intervalo amplio de concentraciones (una especie de curva en forma de M). Tales diferencias en la relación entre dosis y efecto hacen que sea imposible extrapolar los efectos hallados con dosis altas para predecir lo que sucederá con concentraciones menores. Por ejemplo, el etilfenol produce la liberación rápida de PRL en concentraciones muy bajas y muy altas, pero causa el efecto contrario en dosis intermedias. Otro ejemplo es el bisfenol A, que muestra el mismo comportamiento con respecto a la fosforilación de las quinasas reguladas por señal extracelular (ERK), intermediarias de la respuesta de las MAPK.

Los autores suponen que las respuestas bimodales de estos mecanismos de membrana podrían surgir por la existencia de distintas subpoblaciones de receptores, presentes en compartimientos únicos de la membrana plasmática. Otra teoría postulada consiste en un escalonamiento de las vías de señalización. Los estrógenos utilizan diferentes vías simultáneamente, las cuales se cruzan a velocidades variables. Se cree que las diferentes respuestas a las distintas dosis de estrógenos pueden provenir de las conexiones entre las diferentes vías de señalización, junto con la regulación de la retroalimentación y prealimentación, y el entrecruzamiento de dichas vías.

Vía final común

Anteriormente se estudiaban los mecanismos de señalización a partir de una vía por vez. No obstante, en la actualidad se sabe que la regulación de las funciones celulares se da mediante la convergencia de información que llega por muchas vías diferentes.

Las circunstancias variables a las que una célula debe responder están dadas, en primera instancia, por los ligandos que llegan simultáneamente hasta su superficie. La unión de los ligandos a sus receptores desencadena acciones coordinadas, que finalmente, llevan a procesos mayores: proliferación, diferenciación o muerte celular. Las células deben integrar todas estas señales provenientes de vías de señalización paralelas, que muchas veces desembocan en una vía final común, tales como las que involucran a las MAPK.

No todos los tipos de estrógenos desencadenan las mismas respuestas a lo largo de estas vías. Por lo tanto, la exposición a los metabolitos estrogénicos o a los xenoestrógenos ocasionará diferentes respuestas celulares.

Resumen

Cada vez hay más información acerca del papel de los estrogenomiméticos en los mecanismos no genómicos, como es el caso de sus respuestas inusuales según la dosis y de las subclases específicas de xenoestrógenos, cuyas relaciones entre estructura y actividad pueden compararse. Se está investigando en qué medida estos compuestos son diferentes o similares a los estrógenos fisiológicos cuando actúan sobre los receptores estrogénicos de membrana.

Los autores consideran haber presentado ejemplos que muestran cómo la comprensión de los ligandos estrogénicos o xenoestrogénicos puede permitir la determinación de su potencial agonista o antagonista de los estrógenos y, de este modo, diseñar o priorizar oportunidades terapéuticas.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología