Se Logra un Mejor Control Metabólico con Dosis Máximas de Metformina

• AUTORES:Penning van Beest F, Wolffenbuttel B, Herings R
• TITULO ORIGINAL:Haemoglobin A1c Goal Attainment in Relation to Dose in Patients with Diabetes Mellitus Taking Metformin: A Nested, Case-Control Study
• CITA: Clinical Drug Investigation 28(8):487-493, 2008

 

Introducción

Para que la farmacoterapia sea efectiva, los medicamentos deben ser administrados en la dosis y los tiempos indicados. Si se recibe una dosis superior o inferior, se producirán concentraciones plasmáticas que pueden aumentar los efectos adversos o no lograr niveles terapéuticos, respectivamente. Asimismo, el número de dosis diarias necesarias para lograr un nivel plasmático adecuado depende de la vida media de eliminación. En general, la administración más de una vez por día logra concentraciones plasmáticas más estables. Sin embargo, el aumento de la frecuencia de dosificación conlleva un mayor incumplimiento, y por lo tanto, una pérdida de eficacia.

Estos conceptos resultan fundamentales en el tratamiento de la diabetes mellitus debido a que la mayoría de los hipoglucemiantes orales de primera línea (como la metformina y las sulfonilureas) requieren múltiples dosis diarias. En consecuencia, el cumplimiento terapéutico es con frecuencia inferior al esperado y esto redunda en un control metabólico inadecuado. La concentración de hemoglobina glucosilada (HbA_1c) es un indicador de la glucemia a largo plazo y se correlaciona con varias de las complicaciones de la diabetes.

Respecto del tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, algunos ensayos clínicos sugieren ventajas terapéuticas para los hipoglucemiantes orales que se utilizan a una sola dosis diaria en comparación con los que demandan dos. El objetivo de los autores fue estudiar la relación entre el número de dosificaciones diarias de metformina y el logro del objetivo respecto del nivel de HbA_1c mediante un estudio de casos y controles dentro de una población de nuevos usuarios de hipoglucemiantes orales.

Pacientes y métodos

Los datos fueron obtenidos de PHARMO Record Linkage System, una base de datos que incluye los registros de laboratorio, clínicos y de suministro de medicamentos de aproximadamente tres millones de individuos en distintas áreas de los Países Bajos. La población de estudio incluyó todos los nuevos consumidores de hipoglucemiantes orales identificados entre enero de 1999 y diciembre de 2005 con un nivel de HbA_1c basal (dentro de los 6 meses antes de la fecha del primer suministro de hipoglucemiantes orales o «fecha índice») ³ 7.0% y con al menos una segunda medición de HbA_1c realizada dentro de los 18 meses posteriores a la fecha índice.

Se denominaron «casos» a los pacientes que lograron el objetivo de HbA_1c (< 7.0%, de acuerdo con las normas holandesas para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2) dentro de los 18 meses de iniciada la terapia hipoglucemiante oral. Se denominaron «controles» a los pacientes que no lograron ese objetivo. Con respecto a los «casos», la fecha de la primera medición de HbA_1c < 7.0% se denominó «fecha de acontecimiento». A los «controles» se les asignó una fecha de acontecimiento al azar. Sólo fueron analizados los casos y controles con un cumplimiento terapéutico adecuado. El cumplimiento fue evaluado por la tasa de utilización de la medicación (TUM), la cual se definió como la suma de los días de suministro de la medicación entre la fecha índice y la fecha de acontecimiento dividida por el número de días de tratamiento potencial durante ese período. El cumplimiento terapéutico adecuado se definió por una TUM ≥80%.

La exposición fue relacionada con la frecuencia y la dosis de administración. Se dividió la frecuencia de administración en dos categorías, una vez al día o dos o más tomas diarias, y se clasificó la dosis total diaria en < 500 mg, 500 a 1 000 mg y >1 000 mg. Para evaluar la relación entre la frecuencia de dosificación y el logro del objetivo de HbA_1c, se realizó un análisis multifactorial que consideró la edad, el sexo, la dosis hipoglucemiante, el nivel de HbA_1c basal, el número de mediciones de HbA_1c previas y el profesional que recetó el hipoglucemiante por primera vez (médico general, internista u otro especialista).

Resultados

El estudio de cohorte incluyó 3 107 nuevos consumidores de hipoglucemiantes orales. El análisis final incluyó 753 casos y 477 controles, quienes cumplieron con el esquema terapéutico en forma adecuada. Del total de casos, el 66% logró el objetivo terapéutico dentro de los 6 meses, mientras que el 26% y el 8% restantes lo lograron entre los 6 y los 12 meses y los 12 y 18 meses, respectivamente. La administración de dos o más veces por día se asoció con un incremento del 71% en la probabilidad de lograr el objetivo terapéutico (OR 1.71 [95% IC 1.31, 2.24]), en comparación con el esquema de una dosis diaria. No fue posible distinguir entre el efecto de la frecuencia de dosificación y la dosis diaria de administración debido a la relación estrecha entre ambas. Además, el bajo número de pacientes no permitió diferenciar estos efectos mediante pruebas estadísticas.

Discusión

Según los autores, uno de los hallazgos más significativos fue que alrededor del 40% de los pacientes que cumplieron con el esquema terapéutico no lograron el objetivo debido a problemas relacionados con la dosificación. El ajuste de la frecuencia de dosificación permite optimizar la farmacocinética y aumentar el cumplimiento terapéutico. Se ha constatado que la frecuencia de dosificación baja se asocia con un aumento significativo del cumplimiento terapéutico y, por lo tanto, de la eficacia. Por el contrario, la frecuencia de dosificación alta es requerida para lograr niveles séricos adecuados en el caso de fármacos con una vida media corta. Hasta el momento, los estudios poblacionales han evaluado la relación entre el cumplimiento terapéutico y la frecuencia de dosificación o el control metabólico. En esta serie se constató que sólo el 61% de los pacientes alcanzaron el objetivo de HbA_1c < 7.0% dentro de los 18 meses de iniciado el tratamiento. Los sujetos con dos o más dosis diarias se relacionaron con una mayor probabilidad (71% más) de lograr los objetivos terapéuticos en comparación con aquellos que recibían una única dosis diaria. Lamentablemente, no fue posible separar los efectos de la frecuencia de los de la dosis diaria total. Además, al faltar datos respecto del peso corporal, esta variable no fue incluida en el análisis multifactorial. Sin embargo, dado que las medidas higiénico-dietéticas se implementan antes de iniciar la farmacoterapia, se estimó que el efecto del peso corporal sobre el control glucémico fue mínimo durante el período evaluado. En una situación ideal, se debe estudiar la relación entre la frecuencia de dosificación y el logro del objetivo de la HbA_1c con distintas dosis diarias de hipoglucemiantes orales.

Los autores destacan que, sin duda, tanto la dosis como la frecuencia de dosificación fueron insuficientes en un porcentaje importante de pacientes, y en función del riesgo atribuible {[(1.71-1.0)/1.71]x 100} estiman que el 42% de los pacientes que no lograron el objetivo terapéutico podrían haberlo hecho si hubieran recibido una dosis mayor por lo menos dos veces por día. En consecuencia, se recomienda como primera medida aumentar la dosis o la frecuencia de dosificación o ambas en pacientes que no logran el objetivo de la HbA_1c. Sólo después de haber alcanzado la dosis máxima se deben considerar otras medidas, como recetar otro hipoglucemiante oral o insulina. De esta manera, en muchos casos, se pueden evitar los gastos y la incomodidad de la insulinoterapia o farmacoterapia múltiple.

Resulta interesante el hecho de que no se pudo diferenciar claramente entre los efectos de la dosis y los de la frecuencia de dosificación de la metformina, ya que ambas guardan estrecha relación entre sí y esto se refleja en las pautas terapéuticas actualmente utilizadas. Dado que estas pautas se basan en estudios clínicos que involucran pacientes y condiciones distintas de las encontradas muchas veces en la práctica cotidiana, es preciso evaluar con criterio si éstas representan la mejor opción.

Conclusión

Diversos estudios clínicos han sostenido que una dosis diaria comparada con dos resulta en un mejor cumplimiento terapéutico y, por lo tanto, en una mayor eficacia del tratamiento hipoglucemiante oral. Este estudio, sin embargo, reveló que el aumento de la dosis y la frecuencia de dosificación de metformina resultaron en un tratamiento más eficaz en los pacientes que mantuvieron un cumplimiento terapéutico adecuado. En consecuencia, tanto la dosis como la frecuencia de dosificación son herramientas claves para lograr un mejor control metabólico en pacientes tratados con hipoglucemiantes orales. Los autores afirman que el porcentaje de enfermos que podrían haber alcanzado el objetivo para la HbA_1c ascendería desde cerca del 60% hasta el 77%. Se desconoce el motivo por el cual, aun así, habría cierta proporción de pacientes (23%) que no logra el objetivo de alcanzar una concentración de HbA_1c < 7.0%. Se requiere de mayor investigación para responder a este interrogante. Si bien tanto la dosis total diaria como la frecuencia de dosificación se relacionaron con un aumento de la eficacia terapéutica, sería útil conocer el efecto de cada factor por separado. La íntima relación entre estos dos factores no permitió determinar cuál contribuyó en mayor medida al logro del objetivo terapéutico en esta serie. Estudios futuros en los que se analice la relación entre estos factores y el nivel de HbA_1c podrían definir sus efectos y sustentar mejores pautas terapéuticas para los hipoglucemiantes orales.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Nutrición