Se Presenta una Revisión acerca de la Indicación de Interferón Beta 1b en Pacientes con Esclerosis Múltiple

• AUTOR : Plosker G
• TITULO ORIGINAL : Interferon-Beta-1b: A Review of Its Use in Multiple Sclerosis
• CITA : CNS Drugs 25(1):67-88, Ene 2011
• MICRO : El interferón beta 1b es un tratamiento de primera línea, con eficacia demostrada en distintas formas clínicas de esclerosis múltiple y un apropiado perfil de tolerabilidad a largo plazo.

Introducción

Se define a la esclerosis múltiple (EM) como una enfermedad crónica autoinmune, que se caracteriza por inflamación y desmielinización del sistema nervioso central (SNC). Los síntomas suelen presentarse en adultos jóvenes e incluyen debilidad motora, espasticidad, alteraciones sensoriales, astenia, manifestaciones visuales y disfunción vesical o intestinal. En la mayoría de los pacientes se observa en un principio la variante de remisión y recaídas (EMRR) aunque, después de un período variable, muchos enfermos evolucionan con EM secundaria progresiva (EMSP). La mayoría de los individuos con EM padecen discapacidades significativas y alrededor del 60% no pueden valerse por sí mismos a los 20 años del diagnóstico.

Se dispone de algunas opciones terapéuticas que actúan como modificadores de la enfermedad, entre las cuales se hace referencia al interferón beta-1b (IFN-B1b). En este trabajo, el autor presenta una revisión de la farmacología, la eficacia y la tolerabilidad de este fármaco en el abordaje de los pacientes con EM.

Farmacodinamia

Los IFN son citoquinas con efectos inmunomodulares, antiinflamatorios y antivirales. Los IFN beta y alfa son secretados por los fibroblastos ante la presencia de microorganismos. Se señala que el IFN-B1b contiene una sustitución en un aminoácido que lo diferencia de la molécula original. El mecanismo de acción del IFN-B1b en la EM no se conoce por completo, pero se atribuyen sus efectos a la interacción con receptores específicos de las membranas celulares, con inducción de la expresión de algunos genes que mediarían la respuesta biológica. Se han identificado algunos marcadores de actividad de los IFN, como la neopterina, la beta-2 microglobulina y la interleuquina 10 (IL-10), entre otros. También, se reconocen diferentes efectos inmunomoduladores del IFN-B1b que podrían asociarse con su actividad clínica en los pacientes con EM. Entre estas acciones, se citan la interferencia con la activación de los linfocitos T, la reducción de la producción de citoquinas inflamatorias y la inhibición de la llegada de linfocitos T al SNC.

La presencia de anticuerpos neutralizantes (NAB) contra el IFN-B1b se asocia con una reducción en la eficacia del fármaco. La aparición de los NAB se observa dentro de los 6 a 12 meses del comienzo de la terapia, con valores máximos hacia los 2 años y posterior declinación de los títulos, los cuales se negativizan en el 25% al 50% de los casos. Se ha señalado que la detección y la persistencia de NAB es significativamente mayor en los sujetos que reciben IFN-B1b por vía subcutánea en comparación con los individuos tratados por vía intramuscular.

Farmacocinética

La administración subcutánea de la dosis recomendada de 250 µg de IFN-B1b provoca un incremento leve o indetectable de sus niveles circulantes. En cambio, la aplicación de una dosis de 500 µg se asocia con una concentración media de 40 UI/ml, con un promedio para la curva de concentración y tiempo de 800 UI.h/ml. La vida media de eliminación es de 4.3 horas, con una biodisponibilidad absoluta del 50% para la vía subcutánea.

Aunque los IFN pueden reducir la actividad de las isoenzimas del sistema enzimático citocromo P450, no se dispone de estudios de interacciones farmacocinéticas entre estos fármacos y otros productos. No obstante, se recomienda precaución ante el uso conjunto con moléculas que se metabolizan por acción de esas enzimas.

Eficacia terapéutica

La eficacia del IFN-B1b en retrasar la progresión de un síndrome clínico aislado (SCA) en una forma definida de EM fue demostrada en el estudio BENEFIT, un protocolo aleatorizado, controlado y a doble ciego. Los participantes fueron divididos para recibir ya sea 250 µg de IFN-B1b por vía subcutánea o bien placebo durante un período predefinido de 2 años o bien hasta el diagnóstico de EM definida. Según menciona el autor, el riesgo de progresión se redujo del 45% en el grupo placebo al 28% en la cohorte de tratamiento para los criterios modificados de Poser, y del 85% al 69%, en el mismo orden, para el uso de los criterios de McDonald (p < 0.0001 y p < 0.00001, respectivamente). Asimismo, se identificaron ventajas significativas del uso de IFN-B1b en términos del volumen y el recuento de lesiones en las imágenes por resonancia magnética (IRM) ponderadas en T2. Además, en un análisis específico de las IRM de los pacientes que completaron 2 años de seguimiento, se verificó que la terapia con IFN-B1b se vinculaba con una reducción relativa significativa del recuento de lesiones y de la aparición de nuevas imágenes. En una fase prospectiva y abierta de seguimiento por hasta 5 años en la cual se administró IFN-1B1, se confirmaron los resultados descritos en la fase inicial, aunque no se reconocieron efectos sobre la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) o la discapacidad a largo plazo. Se observó una optimización de la función cognitiva en ambos grupos, con una diferencia favorable y significativa para los individuos que recibieron IFN-1B1 desde el comienzo de la primera fase.

También, el investigador señala que en el estudio INCOMIN participaron pacientes con EMRR, quienes fueron divididos de modo aleatorio para recibir 250 µg subcutáneos de IFN-B1b cada 48 horas o bien 30 µg de IFN-B1a por vía intramuscular una vez a la semana. Se confirmó que la proporción de pacientes libres de recaídas durante un período de 2 años alcanzó niveles del 51% y 36%, respectivamente (p = 0.03). Del mismo modo, en otros criterios secundarios de valoración se verificaron ventajas significativas del uso de IFN-B1b. En el estudio DMSG, de características similares al anterior, se empleó una formulación diferente de IFN-B1a; en este caso, no se describieron diferencias de significación estadística en la tasa anualizada de recaídas o el tiempo transcurrido hasta la primera recaída.

Igualmente, en el ensayo BEYOND se comparó la eficacia del uso de IFN-B1b o de acetato de glatiramer en sujetos con EMRR, sin comprobarse diferencias significativas en el riesgo de recaídas, a pesar del ajuste estadístico por otras covariables. Tampoco se describieron diferencias en otros criterios de valoración clínicos y radiológicos. Asimismo, en el estudio BECOME se compararon ambas estrategias de tratamiento en individuos con EMRR o SCA, sin reconocer diferencias de significación en la evolución de ambas cohortes.

El autor indica que tanto el IFN-B1b como el IFN-B1a se asociaron también con una reducción de la tasa de recaídas en sujetos con EMSP con recidivas superpuestas, aunque estas opciones de tratamiento no se vincularon con beneficios en la evolución de los pacientes sin recaídas. Se reconoce que el IFN-B1b se relacionó con un retraso significativo en el tiempo transcurrido hasta la progresión de la enfermedad en el European Study Group, pero estos resultados no se corroboraron en otro estudio de características similares (North American Study Group). Se postula que los distintos diseños y las asimetrías en las características iniciales de los participantes podrían vincularse con estas diferencias en las conclusiones. En este contexto, el uso de IFN en individuos con EMSP se reserva para enfermos que persisten con recaídas.

Tolerabilidad

Los efectos adversos más frecuentes del IFN-B1b son los síntomas gripales y las reacciones locales en el sitio de aplicación, los cuales tuvieron una prevalencia mayor en comparación con el placebo en los diferentes ensayos clínicos. Se recomienda el incremento gradual de la dosis para mejorar la tolerabilidad, así como la administración de analgésicos, antiinflamatorios o antipiréticos. Asimismo, el uso de autoinyectores podría reducir la incidencia de reacciones en el sitio de aplicación.

Además, se ha descrito linfopenia en la mayoría de los participantes de los ensayos clínicos. Otras alteraciones de laboratorio incluyen elevación de las enzimas hepáticas, neutropenia y leucopenia. De todos modos, los efectos adversos más graves del IFN-B1b comprenden la depresión, la ideación suicida y la necrosis en el sitio de inoculación. Por lo tanto, se requiere precaución o se contraindica su aplicación en presencia de síntomas depresivos graves o pensamientos suicidas.

La seguridad a largo plazo de la terapia con IFN-B1b se demostró en el seguimiento durante 16 años de un grupo de pacientes con EMRR, en el cual se comprobó que la mortalidad era significativamente superior en los individuos que habían recibido inicialmente placebo en lugar de tratamiento activo. De todos modos, tanto esta afirmación como otros resultados similares deben interpretarse con cautela, ya que la mortalidad no constituía un criterio de valoración del estudio original. Se destaca que, en los seguimientos prolongados, no se describieron reacciones adversas inesperadas en los pacientes medicados con IFN-B1b.

Farmacoeconomía y posología

En general, los análisis económicos del uso de IFN-B1b y otras terapias modificadores de la enfermedad en individuos con EM se vinculan con elevados cocientes de rentabilidad que exceden los niveles habitualmente aceptados. Sin embargo, el autor menciona que los resultados de los cocientes incrementales de rentabilidad deben interpretarse con precaución, en virtud de la heterogeneidad y las limitaciones inherentes a los modelos de análisis farmacoeconómico.

Además, se destaca que el IFN-B1b está indicado en la Unión Europea en pacientes con un único evento desmielizante con componente inflamatorio activo y requerimiento de corticoides, así como en sujetos con EMRR con al menos 2 recaídas en los últimos 2 años. También se utiliza en individuos con EMSP con signos de actividad. La presentación consiste en un preparado liofilizado, cuya versión reconstituida incluye 250 µg de IFN-B1b por mililitro, preparado para su administración subcutánea cada 48 horas. No se ha establecido con precisión la duración óptima del tratamiento. La aplicación se efectúa con técnica apropiada en sitios rotativos, con el fin de reducir el riesgo de necrosis local.

Conclusiones

El investigador asegura que el IFN-B1b es un tratamiento de primera línea, con eficacia demostrada en distintas formas clínicas de esclerosis múltiple y un perfil de tolerabilidad a largo plazo apropiado.

Especialidad: Bibliografía - Neurología