Seguridad a Largo Plazo, Tolerabilidad y Eficacia Modificadora de los Lípidos del Ezetimibe Coadministrado con Simvastatina: Estudio Multicéntrico, Aleatorizado, Doble Ciego y Controlado con Placebo, de 48 Semanas de Duración

• AUTOR : Masana L, Mata P, Gagné C y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Long-Term Safety and Tolerability Profiles and Lipid-Modifying Efficacy of Ezetimibe Coadministered with Ongoing Simvastatin Treatment: A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, 48-Week Extension Study
• CITA : Clinical Therapeutics 27(2):174-184, Feb 2005
• MICRO : Gran parte de los pacientes que reciben estatinas como monoterapia no alcanzan el objetivo del colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad recomendado por el ATP III, por lo que se han implementado nuevas estrategias farmacológicas para aumentar la eficacia de dichos fármacos.

Introducción

Los inhibidores de la hidroximetilglutaril coenzima A-reductasa (estatinas) son los fármacos más utilizados para el tratamiento de la hipercolesterolemia; sin embargo, una gran parte de los pacientes que reciben estas drogas como monoterapia no alcanzan el objetivo del colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) recomendado por el National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (ATP III).

El ezetimibe (EZE) es una nueva droga hipocolesterolemiante que inhibe la absorción del colesterol de la dieta y el biliar a lo largo de la pared intestinal sin afectar la de los ácidos biliares, ácidos grasos, vitaminas liposolubles y triglicéridos (TG). Tiene un mecanismo de acción complementario al de las estatinas, las cuales inhiben la síntesis hepática del colesterol. Por lo tanto, la coadministración de EZE y estatinas inhibe dos fuentes de colesterol, con lo que se obtienen reducciones mayores del LDLc que con cada droga por separado.

En un estudio previo realizado en pacientes con hipercolesterolemia que no habían alcanzado los objetivos LDLc del ATP II luego de recibir un tratamiento de 6 semanas con estatinas, el agregado de 10 mg diarios de EZE por 8 semanas a la terapia con estatinas resultó en una eficacia superior en comparación con placebo (p < 0.001).

Los sujetos que completaron las 8 semanas de la fase de tratamiento activo entraron en un período de otras 6 semanas en las que se evaluó la farmacodinamia lipídica tras la discontinuación del EZE y placebo. Luego de completar esta fase, se les ofreció a los pacientes la posibilidad de ser incluidos en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que evaluó la seguridad, tolerabilidad y eficacia de 10 mg de EZE agregado al tratamiento en curso con simvastatina comparado con la terapia con simvastatina sola por 48 semanas.

Pacientes y métodos

Los criterios de inclusión en el estudio fueron una adhesión mayor del 80% a la terapia de base y concentraciones de creatinquinasa < 3 veces el límite superior normal. Los pacientes fueron retirados del estudio en caso de prueba de embarazo positiva; tratamiento concomitante con inmunosupresores, corticoides o inhibidores potentes del sistema enzimático citocromo P-450 3A4; persistencia durante dos visitas consecutivas, con un intervalo de 7 días, de niveles de LDLc por debajo de 50 mg/dl con cualquier dosis de simvastatina o de más de 160 mg/dl con la máxima dosis tolerada; y cualquier parámetro de laboratorio clínicamente anormal.

Durante el reclutamiento para el estudio de extensión (semana -6), los pacientes entraron en una fase abierta de 6 semanas de duración (período de preinclusión en la que fueron medicados con simvastatina. Los sujetos que no estaban recibiendo esta estatina fueron cambiados a dosis equivalentes de simvastatina (si eran tratados con 20 mg diarios de atorvastatina se los transfirió a 40 mg diarios de simvastatina). Al término de dicho período los pacientes fueron aleatorizados para recibir 10 mg de EZE o placebo en una proporción 4:1, respectivamente, durante 48 semanas. En cada visita clínica, desde la 12ª semana en adelante, la dosis de la simvastatina fue ajustada hasta que se obtuvieron los objetivos LDLc del ATP II o la máxima dosis de 80 mg diarios. Los parámetros de seguridad, tolerabilidad y eficacia fueron evaluados con intervalos de 12 semanas.

Resultados

De los 433 pacientes que entraron en el estudio de extensión, 355 fueron aleatorizados para recibir EZE y 78 para recibir placebo. Las características demográficas y los niveles de lípidos fueron similares en los grupos de tratamiento. No hubo diferencias clínicas importantes respecto de la incidencia de eventos adversos (19% y 17% para los medicados con EZE y placebo, respectivamente), discontinuaciones debidas a eventos adversos (7% versus 10%, respectivamente), eventos adversos serios (12% versus 17%), elevaciones consecutivas de las pruebas de funcionalidad hepática > 3 veces el límite superior normal (0.3% versus 0%) o incrementos de la creatinquinasa > 10 veces el límite superior normal (ambas 0%). No se registraron casos de hepatitis, miopatía ni rabdomiólisis. De igual manera que en el estudio de base, los niveles del LDLc fueron significativamente más bajos con la asociación de EZE y simvastatina comparados con la asociación del placebo (-24%, p < 0.001).

Discusión

El agregado del EZE al tratamiento con simvastatina fue bien tolerado y tuvo un perfil de seguridad similar al de la monoterapia con dicha estatina cuando se administró por un período de 1 año a pacientes con hipercolesterolemia. La frecuencia y naturaleza de los eventos adversos, eventos adversos serios y discontinuaciones relacionados con el tratamiento fueron similares entre ambos grupos. La función hepática y la actividad de la creatinquinasa asociada a la miopatía fueron cuidadosamente evaluadas debido a los efectos conocidos de los agentes hipolipemiantes sobre estos parámetros de laboratorio. Por lo tanto, estos datos indican que el agregado del EZE al tratamiento con estatinas no confiere un riesgo adicional al de este último fármaco.

La reducción del LDLc obtenida con la asociación (diferencia de -27%) fue similar con cualquier dosis de simvastatina y para toda edad, sexo, grado de obesidad y riesgo de enfermedad cardíaca crónica. De aquellos pacientes cuyo LDLc se hallaba por encima del objetivo del ATP II al inicio del estudio de extensión, el 59.6% de los que recibieron la asociación EZE y simvastatina lograron dicho objetivo a la 12ª semana comparados con 22% de aquellos los que se les agregó el placebo. Los valores correspondientes al estudio de base habían sido de 71.5% y 18.9%.

Aunque la eficacia para disminuir el LDLc en el estudio de extensión fue levemente inferior que la observada para todas las estatinas en el estudio de base, la magnitud relativa de las diferencias puede haber estado influida por factores tales como la duración de la monoterapia previa con estatinas y el cambio de estatinas en dos tercios de los pacientes que continuaron con el estudio de extensión, entre otros. Sin embargo, los resultados de ambos períodos son consistentes y se hallan sustentados en el hecho de que mayor cantidad de sujetos alcanzaron los objetivos cuando se asoció el EZE. Además, la asociación mostró que menos pacientes requirieron el aumento de la dosis de simvastatina para alcanzar el objetivo LDLc.

También se observaron mejorías en otros parámetros, incluidos el colesterol total (CT), TG, colesterol no asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDL), LDLc:HDLc, CT:HDLc y apo-B. Los cambios en los niveles del HDLc fueron similares en ambos grupos de tratamiento. Otros cambios positivos incluyeron la proteína C-reactiva, un marcador inflamatorio inespecífico asociado con el riesgo cardiovascular (cambio de la mediana porcentual de -14 y 0% para la asociación con EZE y placebo, respectivamente).

Conclusiones

La asociación del EZE al tratamiento corriente con simvastatina, estrategia terapéutica dual que involucra la inhibición de la absorción del colesterol y su síntesis, es segura y bien tolerada, además de resultar más eficaz que el tratamiento con la simvastatina en monoterapia para disminuir los niveles del LDLc en los pacientes con hipercolesterolemia.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica