Seguridad Cardiovascular de la Lorcaserina

• AUTOR : Ingelfinger J, Rosen C
• TITULO ORIGINAL : Lorcaserin — Elixir or Liability?
• CITA : New England Journal of Medicine 379(12):1174-1175, Sep 2018
• MICRO : En una amplia cohorte de pacientes con sobrepeso u obesidad, la terapia con lorcaserina se asoció con pérdida sostenida del peso corporal, sin incremento del índice de eventos cardiovasculares graves, respecto de placebo.

Según estimaciones de la Organización Mundial de la Salud, la prevalencia de sobrepeso y obesidad en todo el mundo es del 39% y 13%, respectivamente. En un estudio reciente realizado en los Estados Unidos, más del 40% de los adultos presentó obesidad. Los cambios favorables en los hábitos de vida, la dieta y la actividad física representan las intervenciones de primera línea para la disminución del peso corporal. Sin embargo, estas medidas son difíciles de implementar, motivo por el cual los enfermos suelen requerir tratamiento farmacológico o quirúrgico (cirugía bariátrica).

La seguridad a largo plazo de cualquier terapia destinada a la reducción del peso corporal es esencial para la adhesión y la aceptación. Los primeros fármacos utilizados para el tratamiento de la obesidad fueron eficaces, pero dejaron de ser usados por los efectos adversos asociados. Por ejemplo, los agentes con actividad agonista sobre los receptores de serotonina (5-HT) 2B, dexfenfluramina y fenfluramina, se asociaron con hipertensión pulmonar y trastornos de las válvulas cardíacas. Otras drogas, como el orlistat, la liraglutida (un agonista de los receptores del péptido 1 similar al glucagón), la naltrexona de liberación sostenida, el bupropión de liberación sostenida y la lorcaserina también motivan interrogantes acerca de la seguridad, en el contexto de la administración prolongada.

Los resultados del Behavioral Modification and Lorcaserin Second Study for Obesity Management (BLOSSOM), con la inclusión de 4008 pacientes, el Behavioral Modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management (BLOOM), con 3182 enfermos, y el BLOOM-DM, con 604 pacientes, motivaron la aprobación de la lorcaserina por la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos en 2012, como terapia adyuvante para la reducción de peso, en combinación con las intervenciones no farmacológicas. En los tres estudios mencionados, la lorcaserina superó en eficacia al placebo.

La lorcaserina se une a los receptores de serotonina 5-HT2C en la vía hipotalámica de la propiomelanocortina (POMC), con afinidad 100 veces más alta, en comparación con la afinidad para los receptores 5-HT2B. En el contexto del tratamiento prolongado con lorcaserina, es fundamental conocer con precisión la seguridad cardiovascular (CV).

En el estudio Cardiovascular and Metabolic Effects of Lorcaserin in Overweight and Obese Patients–Thrombolysis in Myocardial Infarction (CAMELLIA–TIMI 61), de Bohula y colaboradores, realizado en 12 000 pacientes con sobrepeso u obesidad y enfermedad CV o múltiples factores CV de riesgo, se compararon los efectos del tratamiento con 10 mg de lorcaserina dos veces por día y placebo. El criterio principal de valoración de la seguridad fue la incidencia de eventos CV graves (un parámetro integrado por mortalidad por causas CV, infarto agudo de miocardio o accidente cerebrovascular), mientras que el criterio principal de eficacia CV incluyó a los eventos CV graves y a la insuficiencia cardíaca, la internación por angina de pecho inestable y la revascularización coronaria. La aparición de diabetes tipo 2 fue un criterio secundario de valoración.

En los participantes del estudio, la prevalencia de comorbilidades fue elevada: el 57%, 94%, 90% y 20% de los pacientes presentaban diabetes, hiperlipidemias, hipertensión arterial y enfermedad renal crónica, respectivamente. Se realizó un análisis preliminar de seguridad para excluir la no inferioridad de la lorcaserina, con un umbral de 1.4; una vez que se estableció la no inferioridad se determinó la superioridad del fármaco, respecto del placebo, en términos de los eventos CV graves ampliados.

La pérdida de 5% o más del peso corporal fue más frecuente entre los enfermos que recibieron lorcaserina (odds ratio = 3.01; intervalo de confianza del 95%: 2.74 a 3.3). Luego de una mediana de seguimiento de 3.3 años, el criterio principal de valoración de seguridad no estuvo incrementado (p < 0.001 para la no inferioridad), en tanto que para el segundo criterio (eventos CV graves ampliados), la lorcaserina no alcanzó el criterio de superioridad. La incidencia de efectos adversos fue similar en los dos grupos, aunque la hipoglucemia importante fue más frecuente entre los pacientes que recibieron lorcaserina (n = 13), en comparación en los pacientes del grupo control (n = 4); la complicación fue más pronunciada en los enfermos con diabetes al inicio del estudio.

No se registraron diferencias entre los grupos en términos de enfermedad CV; en la totalidad de la cohorte (n = 12 000 pacientes), 58 enfermos tratados con lorcaserina y 64 sujetos del grupo placebo presentaron enfermedad valvular cardíaca sintomática de cualquier tipo. Sin embargo, en el subestudio que abarcó a los enfermos sometidos a ecocardiografía se identificó valvulopatía nueva o progresiva al año, según las definiciones de la FDA de los Estados Unidos, en 30 de 1624 pacientes (1.8%) del grupo de tratamiento activo, y en 22 de 1646 enfermos (1.3%) del grupo control. El hallazgo fue esencialmente atribuible a la aparición de insuficiencia leve de la válvula aórtica (23 y 15 pacientes, respectivamente). Para la hipertensión pulmonar (con distribución no equilibrada) se observó agravamiento al año; estos resultados ponen de manifiesto la necesidad de la monitorización sostenida del tratamiento, habitualmente prolongado, en términos de la seguridad CV.

La incidencia de diabetes de reciente diagnóstico fue del 8.5% (172 de 2015) en el grupo de lorcaserina, y del 10.3% (204 de 1976) en el grupo control. Aunque la relación entre el control de la glucemia y el tratamiento con lorcaserina todavía no se conoce, los datos preclínicos sugieren que la lorcaserina ejerce efectos hipoglucemiantes de manera independiente de la pérdida de peso, y posiblemente mediante su acción sobre los receptores de melanocortina-4 en las neuronas colinérgicas preganglionares. No obstante, los hallazgos son difíciles de interpretar, sobre todo por el uso de otros fármacos, entre ellos inhibidores del contransportador de sodio y glucosa de tipo 2.

Si bien la información en conjunto parece sugerir que la lorcaserina es segura y eficaz, por el momento se recomienda su utilización cuidadosa en pacientes seleccionados. Los efectos adversos comunes a esta droga, es decir las cefaleas, la fatiga, los mareos, la diarrea y las náuseas, motivaron el doble de abandonos del protocolo, en comparación con el grupo placebo, aunque los índices de interrupción prematura por cualquier motivo fueron similares en ambos grupos. En términos de eficacia, la liraglutida parece asociarse con la misma pérdida de peso, pero con menos riesgo de aparición de diabetes. El patrón de utilización de la lorcaserina en el futuro, sobre la base de los resultados del presente estudio, todavía no se conoce.

Ref : ENDO, CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología