Seguridad Cardiovascular del Etoricoxib

• TITULO : Seguridad Cardiovascular del Etoricoxib
• AUTOR : Cannon C, Curtis S, Laine L y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Cardiovascular Outcomes with Etoricoxib and Diclofenac in Patients with Osteoarthritis and Rheumatoid Arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-Term (MEDAL) Programme: A Randomised Comparison
• CITA : Lancet 368(9549):1771-1781, Nov 2006
• MICRO : Según los resultados del programa Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL), con la inclusión de tres estudios, los índices de eventos cardiovasculares trombóticos en pacientes con enfermedades articulares tratados por períodos prolongados con etoricoxib son similares a los que se registran en los sujetos tratados con diclofenac.

Introducción

Los pacientes con artrosis o artritis reumatoidea (AR) suelen utilizar por períodos prolongados antiinflamatorios no esteroides (AINE); sin embargo, el uso de estos fármacos se asocia con riesgo aumentado de complicaciones gastrointestinales, incluido el sangrado. Los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX) 2 se crearon con la finalidad de reducir ese riesgo y evitar los efectos antiagregantes plaquetarios de los AINE tradicionales. Diversos estudios mostraron riesgo reducido de hemorragia gastrointestinal en relación con el uso de inhibidores selectivos de la COX-2, en comparación con el tratamiento con AINE tradicionales.

Paralelamente se ha referido un riesgo aumentado de eventos trombóticos cardiovasculares, en asociación con el uso de inhibidores selectivos de la COX-2, respecto del placebo. Sin embargo, los estudios de observación sugirieron que algunos AINE tradicionales, como el diclofenac y el ibuprofeno, también aumentan el riesgo de eventos trombóticos cardiovasculares. Sin duda, la seguridad de ambos grupos de fármacos tiene una importancia decisiva en los enfermos tratados por períodos prolongados.

El programa Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long Term (MEDAL) fue diseñado con la finalidad de valorar la seguridad cardiovascular de dos tratamientos prolongados con antiinflamatorios en pacientes con artrosis o AR. El objetivo preciso fue determinar el riesgo relativo de eventos cardiovasculares trombóticos en asociación con el uso de etoricoxib (un inhibidor selectivo de la COX-2), respecto de diclofenac (un AINE tradicional), mediante un diseño de no inferioridad. Con la finalidad de que los resultados fuesen aplicables a la población general de pacientes con enfermedades articulares tratados en la práctica diaria, se incluyeron enfermos con un amplio espectro de factores de riesgo cardiovascular (incluso los sujetos con antecedente de enfermedad cardiovascular) y gastrointestinal.

Pacientes y métodos

El programa MEDAL se llevó a cabo entre 2002 y 2006 en 1380 instituciones de 46 países; el programa se diseñó prospectivamente con la finalidad de analizar en conjunto los datos de tres estudios aleatorizados y a doble ciego: el estudio MEDAL, el Etoricoxib versus Diclofenac Sodium Gastrointestinal Tolerability and Effectiveness (EDGE) y el EDGE II. El análisis global fue posible porque los tres trabajos tuvieron un diseño similar.

El principal objetivo del programa MEDAL fue comparar el riesgo de eventos trombóticos cardiovasculares entre el etoricoxib y el diclofenac, utilizados por períodos prolongados en pacientes con artrosis o AR. El análisis principal especificado de antemano se basó en la totalidad de eventos de los tres estudios (poder del 91%), en tanto que en el análisis secundario sólo se consideraron los eventos cardiovasculares trombóticos del estudio MEDAL (poder del 83%).

En todos los trabajos se incluyeron enfermos de 50 años o más con artrosis de rodilla, cadera, mano o columna, o con AR, diagnosticada en presencia de al menos 4 de los 7 criterios propuestos por la American Rheumatism Association en 1987; a juzgar por el criterio del profesional, estos enfermos eran candidatos a recibir tratamiento crónico con AINE. Se permitió la inclusión de pacientes con antecedentes de infarto agudo de miocardio (IAM), cirugía de derivación coronaria con injerto o derivación coronaria percutánea más de 6 meses antes del reclutamiento.

En el estudio MEDAL, los primeros 4333 pacientes con artrosis y todos los enfermos con AR fueron asignados al tratamiento con 90 mg diarios de etoricoxib o 75 mg de diclofenac, dos veces por día; los pacientes incorporados posteriormente fueron asignados al tratamiento con 60 mg diarios de etoricoxib o a diclofenac, en dosis de 75 mg dos veces por día. En los estudios EDGE y EDGE II, los enfermos recibieron etoricoxib en dosis de 90 mg una vez por día, diclofenac en dosis de 50 mg tres veces por día (en el EDGE) o diclofenac en dosis de 75 mg dos veces por día (en el EDGE II). Se recomendó el uso de aspirina en dosis bajas (100 mg por día o menos) para la profilaxis secundaria de eventos cardiovasculares y en los pacientes con diabetes. Los sujetos con riesgo elevado de complicaciones gastrointestinales pudieron recibir inhibidores de la bomba de protones o misoprostol. Los pacientes fueron controlados cada 4 meses; la adhesión a la terapia se basó en el recuento de los comprimidos. Todos los posibles eventos cardiovasculares trombóticos fueron adjudicados por un comité independiente.

El análisis primario se efectuó en la población por protocolo (PPP) de los tres estudios incluidos. La no inferioridad del etoricoxib, respecto del diclofenac, se estableció en presencia de un límite superior del intervalo de confianza del 95% (IC 95%) < 1.30. Los análisis se repitieron en la población con intención de tratamiento (PIT), definida de diversas maneras. Los hazard ratios (HR) se calcularon con modelos proporcionales de Cox; se generaron curvas de Kaplan-Meier para analizar los intervalos hasta los eventos.

Resultados

En el programa MEDAL se incluyeron 34 701 enfermos: 23 504 en el estudio MEDAL, 7111 en el estudio EDGE y 4086, en el estudio EDGE II. El 72% y 28% de los pacientes (n = 24 913 y n = 9787, respectivamente) presentaban artrosis y AR, en ese orden. Las características basales fueron semejantes en los dos grupos. El 41% de los enfermos tenía 65 años o más, el 11% presentaba diabetes, el 29% tenía dislipidemia y el 47% refería hipertensión arterial. Un total de 4024 pacientes (12%) tenían enfermedad cardiovascular aterosclerótica y 13 225 (38%) presentaban enfermedad cardiovascular o dos o más factores de riesgo cardiovascular (hipertensión arterial, diabetes, dislipidemia, tabaquismo o antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular); el 35% de los enfermos (n = 12 006) estaba tratado con dosis bajas de aspirina.

Un total de 6769 individuos fueron asignados al tratamiento con etoricoxib, 60 mg una vez por día, 10 643 pacientes fueron tratados con etoricoxib, en dosis de 90 mg diarios, 3518 utilizaron 50 mg de diclofenac tres veces por día y 13 771 utilizaron 75 mg de diclofenac dos veces por día. La duración promedio de la exposición fue de 18.2 meses para el etoricoxib y de 17.7 meses para el diclofenac; 21 395 enfermos utilizaron la medicación durante 12 meses o más y 12 854 lo hicieron durante 24 meses o más. El nivel promedio de adhesión a la terapia fue del 98% para el etoricoxib y del 96% para el diclofenac. La adhesión fue < 75% en el 1% y 3% de los enfermos de los grupos, respectivamente.

En la PPP para la comparación de los eventos trombóticos en ambos grupos, el HR fue de 0.95 (IC 95%: 0.81 a 1.11), de modo que se confirmó la no inferioridad del etoricoxib, respecto del diclofenac, según el criterio especificado de antemano. En el análisis secundario, en el cual sólo se consideraron los eventos cardiovasculares trombóticos confirmados en la PPP del estudio MEDAL, el HR fue de 0.96 (IC 95%: 0.81 a 1.15).

Según las estimaciones a los 36 meses en las curvas de Kaplan-Meier, la incidencia acumulada del criterio principal de valoración y de los criterios secundarios de valoración con el etoricoxib, respecto del diclofenac, mostraron HR estables en el transcurso del tiempo.

Los HR para el etoricoxib, respecto del diclofenac, para los eventos cardíacos, cerebrovasculares y de enfermedad vascular periférica no sugirieron diferencias importantes entre los dos grupos de tratamiento. Los eventos cardiovasculares trombóticos más frecuentes fueron el IAM no fatal y el IAM fatal, con índices de 0.43 por cada 100 pacientes/años (PA) en el grupo de etoricoxib, y de 0.49 por cada 100 PA en el grupo de diclofenac (en la PPP). Los índices de eventos cardiovasculares trombóticos fatales fueron similares en ambos grupos (0.17 por cada 100 PA en los dos casos). Los índices de mortalidad por cualquier causa fueron de 0.48 por cada 100 PA en el grupo de etoricoxib, y de 0.50 por cada 100 PA en el grupo de diclofenac, en el transcurso de los 14 días que siguieron a la interrupción del tratamiento (en la PIT).

En la PPP no se observaron diferencias por subgrupos entre ambos agentes, de modo que el riesgo de eventos cardiovasculares trombóticos con el etoricoxib, respecto del diclofenac, no difirió en los distintos subgrupos de pacientes analizados, según los factores basales de riesgo cardiovascular y la dosis de etoricoxib. Los HR fueron similares en los enfermos con utilización previa de inhibidores selectivos de la COX-2 (HR = 0.85; IC 95%: 0.64 a 1.12) y en los enfermos sin este antecedente (HR = 1.0; IC 95%: 0.83 a 1.2; p para la interacción = 0.344).

En el estudio MEDAL se comprobó un índice más alto de insuficiencia cardíaca congestiva en los enfermos tratados con 90 mg diarios de etoricoxib, en comparación con los pacientes que recibieron diclofenac, pero las diferencias no fueron estadísticamente significativas. No se encontraron diferencias para los sujetos tratados con 60 mg por día de etoricoxib.

La interrupción del tratamiento por la aparición de edemas periféricos fue significativamente más frecuente con 90 mg diarios de etoricoxib, en comparación con el uso de diclofenac; en cambio, la frecuencia fue similar en los grupos de diclofenac y etoricoxib, en dosis de 60 mg por día.

El abandono de la terapia por hipertensión arterial fue más común entre los enfermos que recibieron ambas dosis de etoricoxib, en comparación con el grupo de diclofenac. Las interrupciones por efectos adversos gastrointestinales fueron significativamente menos frecuentes en los grupos de etoricoxib, respecto del grupo de diclofenac; el mismo patrón se observó para los abandonos por aumentos de las enzimas hepáticas u otros trastornos hepáticos. Los resultados del EDGE y del EDGE II coincidieron con los del MEDAL.

Los índices de eventos clínicos del tracto gastrointestinal superior fueron de 0.67 (IC 95%: 0.57 a 0.77) por cada 100 PA en el grupo de etoricoxib, y de 0.97 (IC 95%: 0.85 a 1.1) por cada 100 PA en el grupo de diclofenac, de modo que el HR fue de 0.69 (IC 95%: 0.57 a 0.83). Sin embargo, la incidencia de eventos clínicos gastrointestinales complicados no difirió entre los grupos (0.30 en el grupo de etoricoxib, en comparación con 0.32 en el grupo de diclofenac, por cada 100 PA). Los índices de eventos del tracto gastrointestinal inferior fueron de 0.32 por cada 100 PA en el grupo de etoricoxib (IC 95%: 0.25 a 0.39) y de 0.38 por cada 100 PA en el grupo de diclofenac (IC 95%: 0.31 a 0.46), con HR de 0.84 (IC 95%: 0.63 a 1.13).

El etoricoxib y el diclofenac fueron igualmente eficaces para el tratamiento de la artritis. En el estudio MEDAL, los cambios promedio en las escalas de valoración global de la enfermedad, referida por los pacientes, fueron de -0.67 en el grupo de etoricoxib, y de -0.61 en el grupo de diclofenac. Los resultados de eficacia en los estudios EDGE y EDGE II fueron similares a los del MEDAL. Los índices de abandono por falta de eficacia también fueron semejantes en los grupos.

Discusión y conclusión

El presente estudio, con los datos de tres trabajos realizados en pacientes con artrosis o AR tratados por períodos prolongados con un AINE tradicional (diclofenac) o un inhibidor selectivo de la COX-2 (etoricoxib), confirma que ambos fármacos se asocian prácticamente con el mismo riesgo de eventos cardiovasculares trombóticos; los hallazgos fueron similares en los distintos análisis especificados de antemano y en los diversos subgrupos de pacientes. El uso de aspirina en dosis bajas no afectó los hallazgos, es decir la ausencia de diferencias importantes en el riesgo relativo de eventos trombóticos cardiovasculares en asociación con el uso de etoricoxib y diclofenac. La inclusión de pacientes con un amplio espectro de factores de riesgo cardiovascular y gastrointestinal permitió simular las características de los enfermos con AR o artrosis tratados en la práctica diaria.

El etoricoxib es un inhibidor altamente selectivo de la COX-2 y, en dosis terapéuticas, no se asocia con inhibición de la COX-1. Diversos estudios demostraron su superioridad en términos del riesgo de complicaciones gastrointestinales, en comparación con los AINE tradicionales. El fármaco se utiliza en más de 60 países. El diclofenac es el AINE más usado en todo el mundo y, a diferencia del ibuprofeno y el naproxeno, no interfiere con los efectos antiagregantes plaquetarios de la aspirina en dosis bajas, utilizada por un tercio de los enfermos del programa MEDAL.

En conclusión, los resultados del presente estudio a gran escala podrían ser de gran ayuda para los profesionales y los enfermos; asimismo, podrían ser particularmente útiles para la elaboración de recomendaciones específicas para el abordaje óptimo de los pacientes con enfermedades articulares.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Farmacología - Tratamiento del dolor - Traumatología