Seguridad Cardiovascular y Cerebrovascular de Vildagliptin en Pacientes con Diabetes Tipo 2

• AUTOR : Schweizer A, Dejager S, Kothny W y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Assessing the Cardio-Cerebrovascular Safety of Vildagliptin: Meta-Analysis of Adjudicated Events from a Large Phase III Type 2 Diabetes Population
• CITA : Diabetes, Obesity and Metabolism 12(6):485-494, Jun 2010
• MICRO : El uso de vildagliptin en los pacientes con diabetes tipo 2 no se asocia con aumento del riesgo de eventos cardiovasculares o cerebrovasculares, aun con dosis altas.

Introducción

La característica principal de la diabetes tipo 2 (DBT2) es la hiperglucemia y su tratamiento se dirige a la corrección de ese parámetro. A su vez, los eventos cardiovasculares y cerebrovasculares (CCV) son tan frecuentes en los pacientes con DBT2 que muchos la consideran una enfermedad cardiovascular.

Algunos de los nuevos fármacos destinados al tratamiento de la DBT2 se han asociado con exceso inesperado de eventos CCV. Por tal motivo, la Food and Drug Administration recomendó a la industria farmacéutica demostrar la seguridad cardiovascular de sus productos; asimismo, el Committee for Medicinal Products for Human Use señaló la necesidad de definir adecuadamente el perfil de seguridad cardiovascular de los distintos fármacos.

Entre los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DDP-4) se encuentra vildagliptin, aprobado en más de 70 países, ha demostrado reducir los valores de glucemia en los pacientes con DBT2, solo o en combinación con metformina, tiazolidindionas, sulfonilureas o insulina, con un bajo índice de hipoglucemias y un perfil aceptable de seguridad general y de tolerabilidad.

Los eventos CCV de todos los estudios de fase III con vildagliptin fueron evaluados por un comité independiente. En este artículo se presentan los resultados del metanálisis de los eventos CCV confirmados en la población incluida en esos estudios.

Métodos

Se analizaron 25 estudios de fase III con vildagliptin (solo o combinado), con más de 13 000 pacientes, para evaluar el perfil de seguridad CCV del fármaco. Todos los ensayos fueron aleatorizados, a doble ciego, controlados (con tratamientos activos o placebo), con dosis de vildagliptin > 50 mg/día, una duración mínima de 12 semanas y fueron completados hacia mayo de 2009. En todos ellos se investigó el efecto hipoglucemiante de vildagliptin en pacientes con DBT2 o con alteración de la tolerancia a la glucosa (un solo trabajo).

Todos los eventos adversos fueron registrados y analizados por los investigadores en relación con su gravedad y su posible relación con el fármaco en evaluación. En todos los estudios se realizaron electrocardiogramas. Un comité de adjudicación independiente, compuesto por 5 cardiólogos y un neurólogo, evaluó los eventos CCV de manera enmascarada y predeterminada. Se incluyeron los eventos CCV de las siguientes categorías: síndrome coronario agudo (SCA; clasificaciones: infarto de miocardio con elevación o sin elevación del segmento ST, aparición de angina sin infarto, angina agravada [empeorada pero estable] o angina inestable [en reposo o con necesidad de internación con antecedentes de angina]); accidente isquémico transitorio (AIT; clasificación: con imagen de infarto); accidente cerebrovascular (ACV; clasificaciones: isquémico [aterosclerosis de grandes vasos, embolismo cardíaco, oclusión de pequeños vasos, otra etiología, determinada o no] o hemorrágico [hemorragia intracerebral primaria o hemorragia subaracnoidea primaria]) y mortalidad por complicaciones CCV (clasificaciones: muerte súbita cardíaca con testigos [con isquemia aguda presente, ausente o desconocida], muerte súbita cardíaca sin testigos [isquemia aguda presente, ausente o desconocida], muerte cardíaca no súbita o muerte cerebrovascular).

Los eventos mencionados se agruparon, a su vez, en tres categorías: confirmados (síntomas clínicos y estudios complementarios compatibles con el diagnóstico), descartados (síntomas, estudios complementarios e información disponible no compatibles con el diagnóstico) o sin información suficiente para la adjudicación. Los eventos CCV confirmados con su correspondiente clasificación se incluyeron en el análisis. En los grupos tratados con vildagliptin hubo 110 eventos CCV, de los que 107 (97%) fueron confirmados con su clasificación correspondiente; en los grupos de comparación se produjeron 109 eventos CCV, 108 (99%) confirmados.

Se tomó en cuenta la cantidad de pacientes, la exposición del paciente al fármaco en estudio (años de exposición por individuo [AEI]), los datos demográficos, las características iniciales y los antecedentes relacionados con eventos CCV.

Se compararon los risk ratios (RR) de los pacientes tratados con vildagliptin y los de aquellos incluidos en los grupos de comparación en todos los estudios. Se realizaron subanálisis con los estudios de > 52 semanas de duración y por grupos etarios (< y > 65 años), por sexo y por grado de riesgo cardiovascular (RCV), sobre la base de la presencia de antecedentes de miocardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca, enfermedades cerebrovasculares isquémicas, embólicas o trombóticas para los sujetos tratados con 50 mg/día de vildagliptin en comparación con los demás participantes. Se analizó la heterogeneidad de los grupos principales y de los subgrupos.

Resultados

Un total de 1 393 pacientes recibió 50 mg/día del fármaco (686 AEI), 6 116 fueron tratados con 50 mg dos veces/día (7 034 AEI) y 6 061 fueron asignados a otro tratamiento (6 460 AEI). Los resultados se relacionan principalmente con la dosis de 50 mg dos veces/día, ya que los autores asumen que cualquier riesgo de eventos CCV sería mayor en ese caso.

Las características iniciales y los datos demográficos fueron similares en toda la población analizada. El promedio de edad fue de 56 años, el de índice de masa corporal (IMC) de 31.3 kg/m², el de hemoglobina glucosilada de 8.1% y el de glucemia en ayunas, de 9.8 mmol/l. Casi el 60% de los pacientes tenía hipertensión; más del 40%, dislipidemia; más del 20% eran mayores (> 65 años); más del 50% eran obesos (IMC > 30), de los que alrededor de un cuarto eran obesos mórbidos; más del 30% tenía algún grado de compromiso renal y más del 30% tenía > 5 años de evolución de la DBT2. Más de la mitad de los enfermos recibía antihipertensivos; casi un tercio, hipolipemiantes y más de un quinto, antiagregantes plaquetarios. Aproximadamente el 40% de los pacientes tenía 2 o más factores de RCV además de la DBT2, y más del 15%, alto grado de RCV.

En relación con los RR del criterio principal combinado de valoración de eventos CCV (SCA, AIT, ACV y muerte CCV), vildagliptin no se asoció con mayor riesgo de eventos CCV que los demás tratamientos (incluso placebo); éstos fueron < 1, tanto con 50 mg/día (RR: 0.88) como con 50 mg dos veces/día (RR: 0.84).

Al analizar sólo los estudios de > 52 semanas de duración, cuya mayoría empleó una dosis de 50 mg dos veces/día, se halló que el RR de vildagliptin en esa dosis frente a los demás tratamientos fue 0.85 (intervalo de confianza del 95% [IC]: 0.61-1.18), casi igual al de la población total.

Cuando se evaluaron los subgrupos por edad, sexo y alto grado de RCV, los RR en todos ellos, al comparar 50 mg de vildagliptin dos veces/día con los demás tratamientos, variaron entre 0.74 y 1.04 (sólo un caso > 1). No se detectó heterogeneidad en las comparaciones de los subgrupos.

De acuerdo con lo esperado, las mayores incidencias de eventos CCV se observaron en los sujetos de > 65 años (2.5%), en los hombres (2.1%) y, especialmente, en los de alto grado de RCV (5.1%). Los RR de los sujetos tratados con 50 mg de vildagliptin dos veces/día frente a los demás tratamientos fueron 1.04 (> 65 años), 0.87 (hombres) y 0.78 (alto grado de RCV).

La incidencia del criterio principal compuesto de valoración fue baja en los distintos grupos de tratamiento (< 1.5%). Las incidencias no ajustadas por AEI fueron similares o menores con vildagliptin (0.7%, 1.46 evento por 100 AEI para 50 mg/día y 1.3%, 1.15 evento por 100 AEI para 50 mg dos veces/día) frente a los demás tratamientos (1.5%, 1.41 evento por 100 AEI). El evento más frecuente fue el SCA (0.9% con 50 mg dos veces/día y 1% con los demás). Las incidencias ajustadas por AEI para el SCA, el ACV y la muerte CCV fueron similares con 50 mg dos veces/día de vildagliptin (0.8, 0.21 y 0.14 evento por 100 AEI, respectivamente) y con los demás tratamientos (0.98, 0.22 y 0.25 evento por 100 AEI, respectivamente). La aparición de AIT (con imagen de infarto) fue muy rara, con sólo 2 eventos en los pacientes tratados con 50 mg de vildagliptin dos veces/día (0.03 evento por 100 AEI) y uno en los demás tratamientos (0.02 evento por 100 AEI).

Discusión

El presente trabajo evaluó en forma prospectiva el perfil de seguridad CCV de vildagliptin, un inhibidor de la DPP-4, por parte de un comité independiente que analizó los resultados conjuntos de 25 estudios de fase III. Los RR del criterio compuesto por SCA, AIT con imagen de infarto, ACV o muerte CCV fueron < 1, tanto para la dosis de 50 mg/día como para la de 50 mg dos veces/día frente a los demás tratamientos (incluso placebo), lo que indica que el fármaco no se asocia con mayor riesgo de eventos CCV. Es más, para las defunciones de causa CCV, la incidencia ajustada por exposición fue de 0.14 evento por 100 AEI para 50 mg dos veces/día frente a 0.25 evento por 100 AEI para los demás tratamientos.

Era esperable hallar una variabilidad importante en las características iniciales, ya que el conjunto de los estudios incluyó tratamientos únicos o combinados y participantes con DBT2 e hiperglucemia sin tratamiento previo o con él pero, en general, los pacientes tenían elevado riesgo CCV. De hecho, alrededor del 40% presentaba al menos tres de los siguientes factores de RCV: hipertensión, dislipidemia, edad > 65 y DBT2, y más del 15% tenía alto grado de RCV. En estos últimos sujetos, la incidencia de eventos CCV fue de 5.1% con todos los tratamientos. De forma similar, el estudio PROactive, que evaluó pacientes con infarto de miocardio previo y períodos de seguimiento más prolongados, señaló tasas de SCA del 4.4%, de miocardio no fatal del 7%, de ACV del 3% y de muertes CCV del 4.9% en el grupo placebo.

Los resultados observados con vildagliptin y con los demás tratamientos fueron coherentes en todos los subgrupos analizados (< o > 65 años, hombres o mujeres, presencia o ausencia de antecedentes de eventos CCV). Los RR de cualquier evento CCV en los pacientes con alto grado de RCV y, por ende, con mayor riesgo de presentar estos eventos fueron < 1 (RR: 0.78; IC: 0.51-1.19). Lo mismo sucedió con los estudios de > 52 semanas.

Existen indicios de que los inhibidores de la DDP-4 –que aumentan los niveles del péptido 1 similar al glucagón– y los incretino-miméticos podrían tener efectos cardioprotectores.

Por otro lado, la hipoglucemia también se ha asociado con el riesgo CCV, y los inhibidores de la DDP-4 se caracterizan por su baja frecuencia de hipoglucemia. Un estudio halló que el agregado de vildagliptin en pacientes tratados con metformina llevó a una incidencia de hipoglucemia 10 veces menor que en aquellos a los que se agregó glimepirida, además de asociarse con menor frecuencia de eventos CCV (0.9% frente a 1.6%).

Dado que se considera que la DBT es un factor de riesgo CCV tan importante como el antecedente de infarto de miocardio, y que este riesgo aumenta con el grado de hiperglucemia, se ha postulado que la corrección de la hiperglucemia reduciría el riesgo CCV. Sin embargo, las pruebas no son concluyentes y, si bien el control glucémico estricto claramente reduce la frecuencia de las complicaciones microvasculares, no puede decirse lo mismo respecto de las macrovasculares. De hecho, grandes estudios como el Veteran Affairs Diabetes Trial señalaron la hipoglucemia grave como predictor fuerte de eventos y de mortalidad CCV.

Actualmente se recomienda que los objetivos en relación con la hemoglobina glucosilada se establezcan con base en la edad, el tiempo de evolución de la enfermedad, el pronóstico general, la presencia de complicaciones macrovasculares y el riesgo de hipoglucemia. La buena tolerabilidad y el bajo riesgo de hipoglucemia de vildagliptin lo avalan como opción terapéutica en los pacientes más lábiles y vulnerables a la hipoglucemia.

Los resultados de este análisis, junto con los datos acerca del efecto cardioprotector de vildagliptin, deberán confirmarse con estudios dirigidos a los resultados cardiovasculares, si bien ese tipo de estudios puede conllevar ciertas dificultades, como el requerimiento de una gran población y largos períodos de seguimiento para evaluar tanto el beneficio de una intervención temprana como el de la prevención secundaria.

Los autores concluyen que vildagliptin no se asocia con el aumento del riesgo de eventos CCV respecto de otros tratamientos (incluso placebo).

Ref : ENDO, CARDIO, CLMED, GLUCEMIX.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica - Endocrinología