Seguridad con el Uso de Sulfadoxina/Pirimetamina Durante el Embarazo

• AUTOR: Peters PJ, Thigpen MC, Parise ME y Newman RD
• TITIULO ORIGINAL: Safety and Toxicity of Sulfadoxine/Pyrimethamine. Implications for Malaria Prevention in Pregnancy using Intermittent Preventive Treatment
• CITA: Drug Safety 30(6):481-501, 2007

Introducción

El paludismo causado por Plasmodium falciparum constituye un problema importante de salud pública, que afecta principalmente a niños y embarazadas, en especial en el Africa subsahariana, con una sustancial morbimortalidad. La infección por P. falciparum durante el embarazo se asocia con anemia materna y bajo peso de nacimiento debido a prematuridad y retardo de crecimiento intrauterino. Hay escasas opciones terapéuticas o de profilaxis seguras y eficaces para las mujeres embarazadas y la resistencia a la cloroquina tornó este tratamiento ineficaz contra el P. falciparum.

En la actualidad, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda el tratamiento preventivo intermitente del paludismo durante el embarazo con sulfadoxina/pirimetamina (TPIe-SP), que se basa en la administración de ≥ 2 dosis terapéuticas de ambos fármacos en las mujeres embarazadas en intervalos definidos después de la percepción de los movimientos fetales que, en general, se producen a las 18-20 semanas de gestación, en coincidencia con las consultas prenatales de rutina. El TPIe-SP probablemente actúe mediante la depuración intermitente de la parasitemia asintomática (efecto terapéutico) y la prevención de nuevas infecciones debido a la vida media prolongada de la combinación sulfadoxina/pirimetamina (efecto de profilaxis).

Los ensayos controlados y aleatorizados demostraron la disminución en las tasas de anemia materna y de bajo peso de nacimiento con esta estrategia, de forma segura para la madre y el feto, así como su superioridad con respecto a la profilaxis semanal con cloroquina y el tratamiento de los casos mediante la terapia del paludismo sintomático materno. El TPIe-SP es eficaz en la prevención de las complicaciones del paludismo en embarazadas semiinmunes en áreas con altas tasas de resistencia a la sulfadoxina/pirimetamina, aunque en estos casos un régimen mensual puede ser superior a la terapia estándar con 2 dosis de TPIe-SP.

En esta reseña se evaluaron la seguridad y toxicidad de la asociación de sulfadoxina y pirimetamina en el embarazo con relación a su uso como TPIe-SP en Africa.

Métodos

Se realizó una búsqueda bibliográfica en MEDLINE y EMBASE entre 1966 y julio de 2006 sobre la seguridad y toxicidad de la sulfadoxina/pirimetamina en el embarazo, con énfasis en las mujeres embarazadas en Africa. También se revisaron las referencias bibliográficas para identificar otros estudios publicados. Además, se incorporaron ensayos sobre compuestos relacionados con la asociación de sulfadoxina/pirimetamina, como el cotrimoxazol (trimetoprima/sulfametoxazol). La búsqueda no se restringió al idioma inglés.

Farmacología clínica

La sulfadoxina y la pirimetamina inhiben de manera competitiva las enzimas dihidropteroato sintetasa (DHTS) y la dihidrofolato reductasa (DHFR), respectivamente. Estas enzimas catalizan pasos importantes secuenciales en la generación de los derivados del folato. Las células en división rápida, como los plasmodios (también las células neoplásicas y las bacterias), dependen de los derivados del folato como cofactores para la síntesis de nucleótidos y aminoácidos. La pirimetamina es 1 000 veces más activa contra la DHFR del plasmodio que contra la enzima de los mamíferos. La combinación de la inhibición de la DHTS y la DHFS parece ser sinérgica.

Tanto la sulfadoxina como la pirimetamina son bien absorbidas luego de su administración por vía oral y alcanzan las concentraciones plasmáticas pico en aproximadamente 4 horas (2-6 horas). Ambos agentes tienen una elevada unión a proteínas (> 90% y 87%, respectivamente), lo que resulta en una depuración prolongada, con una vida media de eliminación de 169 (100-230) y 111 horas (54-148 horas), respectivamente. Las concentraciones plasmáticas pico después de una única dosis de 500 mg de sulfadoxina y 25 mg de pirimetamina por vía oral son de aproximadamente 50-75 µg/ml y 0.13-0.4 µg/ml, en igual orden.

La dosis recomendada de sulfadoxina/pirimetamina para mujeres embarazadas que reciben TPIe es de 3 comprimidos o 1 500 mg de sulfadoxina y 75 mg de pirimetamina. Tanto la primera como la segunda se distribuyen ampliamente en los tejidos corporales, cruzan en forma rápida la placenta y son excretadas en la leche materna. Las concentraciones fetales de sulfadoxina y pirimetamina son, en promedio, un 97% (65-116%) y 66% (43-103%) de los niveles maternos, respectivamente. Casi el 5% de la sulfadoxina se acetila en el plasma y la droga no acetilada remanente se excreta principalmente sin cambios por el riñón; en cambio, la pirimetamina se metaboliza en el hígado y la excreción se produce sobre todo por los riñones. La insuficiencia renal retrasa la depuración de ambas drogas.

Resistencia a las drogas

La disminución de la sensibilidad del P. falciparum a la combinación de sulfadoxina/pirimetamina puede reducir la capacidad del TPIe-SP para eliminar la parasitemia asintomática (efecto terapéutico) y para disminuir la duración de la profilaxis contra el paludismo (efecto profiláctico) al incrementar la concentración inhibitoria mínima. La resistencia a la combinación de sulfadoxina/pirimetamina es consecuencia de la adquisición secuencial de mutaciones en la DHFR y, en menor grado, en la DHTS, y con cada mutación confiere una reducción adicional en la susceptibilidad a la droga. El genotipo mutante cuádruple de la DHFR contiene I164L, que confiere una resistencia casi completa a sulfadoxina/pirimetamina. Con frecuencia en Africa se encuentra un genotipo mutante triple de la DHFR; por razones desconocidas, el mutante cuádruple es poco común. La combinación de la sensibilidad a la droga del P. falciparum y el grado de inmunidad individual al paludismo determinan la eficacia clínica de las drogas.

Reacciones adversas a las drogas

Las dosis de sulfadoxina/pirimetamina utilizadas en los regímenes de TPIe-SP son bien toleradas. Las tasas de reacciones adversas leves como exantemas, vómitos, diarrea, cefaleas y fatiga en general son bajas y similares a las observadas con placebo. Las dosis altas o la terapia prolongada con estos agentes pueden producir anemia megaloblástica o supresión hematológica por antagonismo con el folato; en general, esta complicación es reversible con el suplemento con ácido fólico. En los pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, la sulfadoxina/pirimetamina no produjo hemólisis. Al igual que con otras drogas de la familia de las sulfas, la complicación más temida de la terapia con sulfadoxina/pirimetamina son las reacciones de hipersensibilidad que pueden provocar reacciones adversas cutáneas graves (RACG). Otros efectos adversos graves, como hepatitis colestásica, necrosis hepática fulminante y neumonitis por hipersensibilidad se informaron en mujeres no embarazadas, pero son extremadamente raros. El empleo rutinario de las drogas en estudio como agente de profilaxis semanal se asoció con RACG que comprenden el eritema multiforme, el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica, por lo cual ya no se recomienda su uso preventivo en los EE.UU.

Las diferencias genéticas en las tasas de acetilación de las sulfonamidas pueden contribuir a la susceptibilidad a las RACG, aunque la sulfadoxina no es extensamente acetilada. La dosis y la frecuencia de administración de la droga pueden contribuir con la tasa de incidencia de RACG. Las dosis recomendadas de sulfadoxina/pirimetamina para el TPIe-SP son 3 veces las utilizadas para la profilaxis del paludismo (1500 mg/75 mg versus 500 mg/25 mg) pero se toma con menor frecuencia (2-4 veces durante 5 meses en lugar de semanalmente). El uso de sulfadoxina/pirimetamina en los programas de TPIe-SP en Africa con 2-4 dosis terapéuticas durante 6 meses fue bien tolerado en múltiples estudios sobre TPIe-SP.

Las mujeres embarazadas con infección por VIH muestran tasas más altas de infección de la placenta por P. falciparum, parasitemia periférica y resultados adversos durante el parto que aquellas sin esta infección. Los mecanismos de este aumento en la sensibilidad al paludismo en las mujeres con infección por VIH comprenden la disfunción de las respuestas inmunes humoral y celular ante el P. falciparum. Las pacientes embarazadas con infección por VIH también responden menos al tratamiento antipalúdico, y para reducir de modo eficaz la infección placentaria por P. falciparum se requiere la administración de sulfadoxina/pirimetamina en dosis más altas (≥ 3 dosis o la administración mensual durante el embarazo). Además, esta población tiene mayor riesgo de reacciones adversas relacionadas con las sulfas (como RACG). Este mayor riesgo puede deberse a una alteración en la capacidad para acetilar las sulfonamidas y para remover sus metabolitos reactivos en combinación con la desregulación inmune celular. Si bien las mujeres embarazadas africanas con infección por VIH tienen riesgo más alto de RACG a la sulfadoxina/pirimetamina que aquellas sin la infección por el retrovirus, las tasas son bajas en término de números absolutos. Por ende, el TPIe-SP puede administrarse de forma segura durante el embarazo en las mujeres con infección por VIH, pero debido a las mayores complicaciones de las infecciones palúdicas no tratadas deben recibir ≥ 3 dosis de TPIe-SF a menos que existan contraindicaciones para el empleo de estas drogas o reciban esquema de profilaxis diario con cotrimoxazol. Las mujeres embarazadas con infección por VIH en tratamiento de profilaxis con cotrimoxazol deben evitar la terapia concomitante con sulfadoxina/pirimetamina debido a su mecanismo de acción redundante y al empeoramiento sinergístico de las reacciones adversas a las drogas. La escasez de datos basados en la población indica la necesidad de aumentar los programas de farmacovigilancia de RACG en estas mujeres.

Resultados fetales

Se informó una asociación entre el uso de antifolatos en el primer trimestre del embarazo y las anomalías congénitas como defectos del tubo neural. No obstante, en el régimen de TPIe-SP, la sulfadoxina/pirimetamina se administra sólo en el segundo y tercer trimestre. Los datos provenientes de estudios con animales son ambiguos, con variabilidad entre las especies, lo que hace difícil la interpretación y extrapolación a los seres humanos. Las ratas son extremadamente susceptibles a los efectos teratogénicos de la sulfadoxina/pirimetamina en bajas concentraciones, pero otras especies animales requieren dosis muy altas para que se produzcan anomalías fetales. Los estudios de casos y controles amplios efectuados en seres humanos y los ensayos aleatorizados y controlados demostraron la seguridad de la combinación sulfadoxina/pirimetamina en el contexto del TPIe-SP. Además, esta terapia aún es eficaz para prevenir la infección palúdica de la placenta en mujeres que reciben dosis bajas de ácido fólico (0.4 mg/día). Las altas dosis de este agente (5 mg/día) pueden interferir con la eficacia antipalúdica de la sulfadoxina/pirimetamina. La dosis estándar recomendada de ácido fólico de 0.4 mg/día no afecta la eficacia antipalúdica y puede brindar equilibrio óptimo para prevenir los defectos del tubo neural y mantener la eficacia del TPIe-SP.

Riesgo de kernicterus

Un ensayo clínico realizado en 1956 en mujeres embarazadas en término demostró una tasa elevada de kernicterus en prematuros tratados con penicilina y sulfisoxazol. Sin embargo, la experiencia clínica reciente con el tratamiento de la toxoplasmosis congénita y diversos ensayos clínicos amplios que evaluaron el TPIe-SP en Africa no demostraron casos de kernicterus. Si bien la patogénesis de este trastorno es desconocida, no parece estar inducida por las sulfonamidas administradas al final del embarazo o en recién nacidos en término. Los beneficios del TPIe-SP superan cualquier riesgo teórico de kernicterus y las preocupaciones sobre este riesgo no deben limitar su uso.

Amamantamiento

La información del producto brindada por el fabricante contraindica la lactancia durante la ingesta de sulfadoxina y pirimetamina debido a que ambas drogas son excretadas en la leche materna en bajas dosis. Probablemente las recomendaciones del fabricante en contra del amamantamiento durante el uso de sulfadoxina/pirimetamina se deban al riesgo teórico de kernicterus en los lactantes menores de 2 meses. Sin embargo, como ya se mencionó, hay pruebas sólidas acerca de que la sulfadoxina/pirimetamina y los compuestos relacionados no inducen kernicterus. Sobre la base de estas pruebas, la American Academy of Pediatrics considera a las sulfonamidas y a la pirimetamina como antimicrobianos compatibles con la lactancia.

Conclusión

Si bien ninguna droga puede considerarse completamente segura durante el embarazo, la sulfadoxina y la pirimetamina, cuando se administran como TPIe-SP, tienen un perfil de seguridad favorable. El TPIe-SP se ha utilizado eficazmente por más de 10 años en muchos países africanos. Los datos analizados avalan la seguridad de la sulfadoxina/pirimetamina durante el embarazo. El perfil de seguridad favorable de ambas drogas avala su uso en los regímenes de TPIe-SP, como recomienda la OMS. Es necesario mejorar los programas de farmacovigilancia en Africa para confirmar la seguridad de estas drogas.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología