Seguridad de la Pregabalina en Pacientes con Dolor Neuropático

• AUTOR : Ogawa S, Satoh J, Suzuki M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Pregabalin Treatment for Peripheral Neuropathic Pain: A Review of Safety Data from Randomized Controlled Trials Conducted in Japan and in the West
• CITA : Drug Safety 35(10):793-806, 2012
• MICRO : La aparición de mareos y somnolencia resulta frecuente ante la administración de pregabalina en pacientes con neuralgia posherpética o neuropatía diabética periférica, especialmente durante los primeros días de tratamiento.

Introducción y objetivos

La pregabalina es una droga con efecto analgésico, ansiolítico y anticonvulsivante. Su empleo se encuentra aprobado para el tratamiento de los pacientes con dolor neuropático, fibromialgia y trastorno de ansiedad generalizada. Este fármaco también puede utilizarse como complemento del tratamiento de los pacientes adultos con crisis parciales con generalización secundaria o sin ella. El mecanismo de acción de la pregabalina consiste en la unión a la subunidad alfa2delta de los canales de calcio dependientes del voltaje de ubicación central. Las características farmacocinéticas de la pregabalina incluyen rápida absorción por vía oral, que se asocia con una biodisponibilidad aproximada del 90% y una vida media de eliminación cercana a las 6 horas. La droga no presenta interacciones significativas con otros agentes y se elimina por vía renal sin modificaciones. Por este motivo, los pacientes con disfunción renal pueden tener un mayor nivel de eventos adversos al recibir una dosis similar de pregabalina frente a la administrada a aquellos sin disfunción renal. No se observaron diferencias en cuanto al perfil farmacocinético de la pregabalina entre la población japonesa y las poblaciones occidentales.
La pregabalina se encuentra aprobada en Japón para el tratamiento de los pacientes con neuralgia postherpética (NPH) y dolor neuropático periférico. Tanto la NPH como la neuropatía diabética periférica (NDP) dolorosa son formas de dolor neuropático crónico. El empleo de pregabalina en pacientes con NPH y NDP fue evaluado en estudios realizados en Japón y en países de Occidente que arrojaron resultados compatibles en términos de eficacia y seguridad del tratamiento. Por ejemplo, se halló aumento de la incidencia de eventos adversos a medida que se incrementó la dosis de pregabalina. Es necesario contar con información sobre la seguridad del tratamiento con pregabalina obtenida en una cantidad significativa de pacientes con NPH y NDP.
En estudios anteriores se hallaron diferencias fisiológicas entre las poblaciones asiáticas y occidentales que podrían afectar la salud de los pacientes. Los autores del presente estudio compararon el perfil de seguridad de la pregabalina en pacientes japoneses y occidentales con NPH o NDP.

Métodos

Se incluyeron 2 estudios aleatorizados, a doble ciego, controlados con placebo, multicéntricos y de grupos paralelos, realizados en Japón, sobre el empleo de pregabalina en pacientes con NPH o NDP. Los resultados de estos estudios fueron comparados con otros de ensayos realizados en poblaciones occidentales. Esta última información se obtuvo en 5 estudios realizados en pacientes con NPH y 9 trabajos efectuados en sujetos con NDP. La información se analizó en forma conjunta, ya que las características de los estudios fueron similares. Los estudios se seleccionaron mediante una búsqueda en la base de datos PubMed.
Los estudios llevados a cabo en Japón incluyeron una etapa inicial de una semana de duración, seguida por una etapa de tratamiento de 13 semanas y por una fase de interrupción. Los pacientes incluidos en el estudio sobre la NPH recibieron pregabalina en dosis diarias de 150 mg (n = 87), 300 mg (n = 89) o 600 mg (n = 97) o placebo (n = 98). La droga fue administrada en dos tomas diarias. Los participantes del estudio sobre NDP recibieron pregabalina en dosis diarias de 300 mg (n = 134) o 600 mg (n= 45) o placebo (n = 135), en dos tomas por día. La dosis de pregabalina se ajustó según la depuración de creatinina.
El parámetro principal de eficacia aplicado en todos los estudios fue el nivel de dolor al final del tratamiento, valorado mediante una escala numérica de 0 a 10 puntos. Según los resultados obtenidos, la administración de pregabalina disminuyó el dolor de manera significativa en comparación con el placebo. La seguridad del tratamiento se evaluó según la aparición de eventos adversos, su gravedad y su posible relación con la administración de pregabalina.
Los estudios evaluados sólo incluyeron pacientes adultos. La población total de pacientes orientales estuvo conformada por 371 y 314 individuos con NPH y NDP, respectivamente. De ellos, 273 y 179 recibieron pregabalina, en igual orden, en tanto que el resto fue tratado con placebo. Los estudios occidentales se llevaron a cabo en 398 y 852 pacientes con NPH tratados con placebo y pregabalina, respectivamente. La población occidental con NDP incluyó 830 sujetos asignados a placebo y 1 637 pacientes tratados con pregabalina.

Resultados

En general, los eventos adversos del tratamiento fueron leves a moderados. Los cuadros más frecuentes incluyeron mareos, somnolencia, edemas periféricos y aumento ponderal. Estos hallazgos tuvieron lugar tanto en los estudios efectuados en Japón como en aquellos realizados en poblaciones occidentales. Los estudios japoneses incluyeron una fase de extensión a largo plazo que se inició en 126 pacientes con NPH y 123 sujetos con NDP. El 75.4% y 78.9% de los pacientes, respectivamente, completaron los períodos de extensión. La incidencia de eventos adversos observada una semana luego de la interrupción del tratamiento con placebo o 150, 300 y 600 mg/día de pregabalina fue de 4%, 0%, 2.3% y 6.1%, respectivamente. Los cuadros de malestar estomacal y mareos fueron leves. En consecuencia, la abstinencia y el efecto rebote asociados con la interrupción del tratamiento con pregabalina pueden considerarse tolerables.
En general, no se observaron diferencias en términos de la distribución de los eventos adversos de la pregabalina según la edad de los pacientes. No obstante, los pacientes con NDP de mayor edad presentaron frecuencia superior de mareos en comparación con los sujetos más jóvenes. En los grupos con NPH, los edemas periféricos fueron más frecuentes en pacientes de 65 años en adelante en comparación con los participantes menores de 65 años.
La administración de pregabalina se asoció con mareos en el 31.1% y 24.6% de los pacientes con NPH y NDP residentes en Japón, respectivamente. En los estudios occidentales, estos porcentajes fueron del 24.9% y 23%, respectivamente. La aparición de mareos en presencia de NPH ante la administración de 150, 300 o 600 mg/día de pregabalina tuvo lugar a los 2 a 5 y 2 a 4 días de tratamiento de acuerdo con lo hallado en los estudios realizados en Japón y en países occidentales, en igual orden. En caso de NDP, estos períodos abarcaron 6 y 3 a 4 días, respectivamente. El abandono del tratamiento debido a la aparición de mareos tuvo lugar en el 23.5% de los pacientes con NPH y en el 18.2% de los sujetos con NDP residentes en Japón. En los estudios occidentales, los porcentajes de abandono del tratamiento fueron del 16% y 29.3%, respectivamente. En la mayoría de los casos, los mareos remitieron antes de finalizar el tratamiento con pregabalina.
La frecuencia de somnolencia en pacientes evaluados en Japón que presentaban NPH y NDP fue del 28.6% y 25.7%, respectivamente. En los estudios occidentales, los porcentajes hallados fueron del 15.1% y 13.4%, en igual orden. El inicio de somnolencia en pacientes con NPH tuvo lugar luego de 2 a 4 días en los estudios japoneses y después de 3 a 4 días en los ensayos occidentales. En caso de NDP, el inicio de la somnolencia tuvo lugar luego de una media de 4.5 a 5.5 y 3 a 5 días, respectivamente. En los estudios efectuados en Japón, el 10.3% de los pacientes con NPH y el 10.9% de los participantes con NDP abandonaron el estudio debido a la presencia de este efecto adverso. En los estudios occidentales, el abandono tuvo una frecuencia del 19.4% y 34.2%, respectivamente. En los pacientes que no abandonaron el estudio, la somnolencia generalmente remitió antes de finalizar el tratamiento con pregabalina.
Los edemas periféricos asociados con la administración de pregabalina se observaron en el 12.5% de los pacientes con NPH y en el 15.1% de los participantes con NDP evaluados en Japón. En Occidente se hallaron porcentajes del 8.8% y 10.3%, respectivamente. La aparición de edemas tuvo lugar una vez transcurridos 11 a 29 días de tratamiento en los estudios realizados en Japón y 16 a 23 días de terapia en los ensayos efectuados en Occidente en pacientes con NPH. En caso de NDP, el período medio transcurrido hasta el la aparición de los edemas fue de 22 a 28.5 y 19 a 30 días, en igual orden. Mientras que en los estudios japoneses no se hallaron casos graves de edemas periféricos, en los estudios occidentales se observaron edemas graves en el 0.2% de los pacientes con NPH y en el 0.3% de los sujetos con NDP.
En los estudios realizados en Japón se observó una frecuencia del 11.7% de aumento ponderal en presencia de NPH y del 13.4% en la NDP. En los ensayos efectuados en países occidentales, estos porcentajes fueron del 3.8% y 7%, respectivamente. El período medio transcurrido hasta la aparición de aumento ponderal en pacientes con NPH tratados con 150 mg, 300 mg o 600 mg diarios de pregabalina fue de 8 a 57 y 12 a 17 días en los estudios realizados en Japón o en Occidente, en ese orden. En caso de NDP, este período fue 19 a 28 y 18 a 26 días, respectivamente. La administración de pregabalina se asoció con un cambio ponderal medio superior en comparación con la administración de placebo. Esta diferencia desapareció durante el tratamiento con pregabalina en los estudios realizados en Japón.
De acuerdo con lo hallado en Japón, la glucemia se mantuvo estable durante el tratamiento con pregabalina, tanto en pacientes con NPH como en aquellos con NDP. Esta estabilidad también se verificó al evaluar los niveles de hemoglobina glucosilada.

Discusión

Los eventos adversos más frecuentes observados en pacientes con NPH y NDP tratados con pregabalina fueron los mareos, la somnolencia, los edemas periféricos y el aumento ponderal. Estos hallazgos tuvieron lugar tanto en las poblaciones occidentales como en los estudios realizados en Japón. En general, tanto los mareos como la somnolencia se observaron durante los primeros días de tratamiento y desaparecieron antes de finalizar éste. Los efectos adversos fueron más frecuentes en Japón que en los países occidentales. Los pacientes japoneses tenían peso corporal inferior en comparación con los pacientes occidentales. Es posible que la mayor frecuencia de mareos y somnolencia en los pacientes japoneses se haya vinculado con el nivel superior de exposición a la pregabalina por kilo de peso corporal. No se hallaron diferencias significativas entre los pacientes residentes en Japón o en los países occidentales en cuanto a la frecuencia de abandono del tratamiento debido a la aparición de eventos adversos. Los edemas periféricos fueron frecuentes pero leves en la mayoría de los casos. En cuanto al aumento ponderal, si bien tuvo lugar tanto en pacientes con NPH como en aquellos con NDP, la continuidad del tratamiento con pregabalina se asoció con su estabilización. Por último, los niveles de hemoglobina glucosilada fueron estables durante el tratamiento.

Conclusión

El perfil de seguridad del tratamiento con pregabalina no difirió entre los pacientes japoneses y los pacientes occidentales. Se recomienda monitorizar la aparición de mareos y somnolencia ante la administración de pregabalina en pacientes con NPH y NDP. Esto debe considerarse especialmente en la población japonesa, ya que el peso corporal inferior en comparación con la población occidental se traduce en un nivel mayor de exposición a la pregabalina. Los investigadores sugieren que los eventos adversos más frecuentes del tratamiento con pregabalina desaparecen ante la continuidad de éste y no requieren la interrupción de la droga.

Ref : NEURO, TTDOLOR, FARMA.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Neurología - Tratamiento del dolor