Seguridad en el Sistema Nervioso Central de las Drogas Anticolinérgicas para el Tratamiento de la Vejiga Hiperactiva en Sujetos Ancianos

• AUTOR : Scheife R y Takeda M
• TITULO ORIGINAL : Central Nervous System Safety of Anticholinergic Drugs for the Treatment of Overactive Bladder in the Elderly
• CITA : Clinical Therapeutics 27(2):144-153, Feb 2005
• MICRO : La posibilidad de aparición de síntomas secundarios sobre el sistema nervioso central siempre debe considerarse cuando se decide iniciar tratamiento con anticolinérgicos en pacientes de edad avanzada con vejiga hiperactiva.

Introducción

La vejiga hiperactiva (VHA) se asocia con síntomas de urgencia urinaria con manifestaciones de incontinencia o sin ella, mayor frecuencia miccional y nocturia. La frecuencia de VHA aumenta con la edad y se estima que aproximadamente uno de cada 4 sujetos de más de 65 años tiene VHA.

Los agentes anticolinérgicos se utilizan ampliamente para el tratamiento de esta enfermedad. Si bien son eficaces en enfermos con VHA, el tratamiento se acompaña con elevada frecuencia de manifestaciones secundarias tales como sequedad de boca, constipación y visión borrosa. En ocasiones, dichos efectos adversos son problemáticos y obligan a interrumpir la terapia. Los efectos adversos obedecen a la presencia de receptores colinérgicos muscarínicos en varios órganos, no sólo en vejiga. Las neuronas colinérgicas abundan en el sistema nervioso central (SNC) y tienen un papel importante en la función cognitiva y memoria. Los efectos adversos del SNC que se manifiestan como trastornos cognitivos pueden tener graves consecuencias, particularmente en personas de edad avanzada con una reserva funcional limitada. Por este motivo, los sujetos ancianos son particularmente proclives a presentar VHA y efectos adversos neurológicos asociados con la terapia que se utiliza para corregir la alteración urológica.

En este artículo se describen las manifestaciones adversas del SNC relacionadas con el uso de agentes anticolinérgicos utilizados en la VHA con el objetivo de ayudar al profesional a efectuar la mejor selección en cada enfermo en particular. La información deriva de trabajos identificados en Medline hasta diciembre de 2003; los autores aclaran que no pretendió ser una revisión sistemática.

Alteración cognitiva en personas de edad avanzada. El papel de las drogas anticolinérgicas

Los síntomas de la VHA pueden exacerbar los efectos neurológicos de las medicaciones. Por ejemplo, la nocturia, un síntoma principal en pacientes con VHA, origina trastornos del sueño que a su vez afectan desfavorablemente el rendimiento fisiológico. Las personas de edad avanzada con anormalidades cognitivas tienen mayor riesgo de presentar caídas; la urgencia urinaria se acompaña de igual riesgo. Si bien las drogas que ocasionan daño cognitivo pueden incrementar dicho riesgo, éste debe equilibrarse con el beneficio asociado con la mejoría del sueño y la falta de necesidad de levantarse bruscamente para evitar la incontinencia.

Las drogas psicoactivas son las que con mayor frecuencia ocasionan alteración cognitiva; incluyen fundamentalmente las benzodiazepinas, opioides, antidepresivos tricíclicos y anticolinérgicos. Cabe destacar, agregan los autores, que muchos fármacos tienen propiedades anticolinérgicas poco reconocidas y que vrios de ellos se indican con extrema frecuencia en personas de edad avanzada. Además, es común que los enfermos reciban simultáneamente más de un agente con esta acción. La distinción diagnóstica entre alteración cognitiva inducida por drogas y demencia no parece ser un aspecto que se considere adecuadamente. La difenhidramina tiene una fuerte acción anticolinérgica central inclusive en pacientes que no refieren sedación sustancial. La falta de identificación de estos efectos adversos puede tener consecuencias catastróficas, como accidentes o pérdida de la independencia.

Penetración de las drogas en el SNC

La barrera hematoencefálica (BHE) consiste en las células endoteliales de los capilares cerebrales y la vaina de astrocitos, una capa de células cercana a la membrana basal del endotelio capilar. Para que una droga tenga efectos en el SNC debe inicialmente atravesar la BHE; la capacidad de penetración pasiva depende de la liposolubilidad, la carga, el grado de ionización y el tamaño molecular.

La mayoría de los agentes anticolinérgicos actualmente en uso son aminas terciarias o cuaternarias; estas últimas con una carga positiva y, por ende, con mayor hidrosolubilidad y menor posibilidad de pasaje a través de la BHE. El cloruro de trospio (CT), una amina cuaternaria, es muy polar y tiene baja liposolubilidad; por lo tanto, la posibilidad de penetración en el SNC es baja en comparación con tolterodina u oxibutinina, ambas aminas terciarias. Sin embargo,la tolterodina, a pesar de ser una amina terciaria, es mucho menos liposoluble que la oxibutinina y, por lo tanto, se asocia con menos efectos neurológicos.

La administración subcutánea de escopolamina, otra amina terciaria, se asocia con alteraciones cognitivas importantes mientras que la metescopolamina, el derivado aminocuaternario positivamente cargado, es incapaz de atravesar la BHE, a pesar de tener el doble de acción anticolinérgica periférica.

Los resultados de estudios con agentes anticolinérgicos mostraron que en términos de coordinación motora, tiempo de reacción, precisión de percepción, concentración y vigilancia, la oxibutinina se asocia con mayor deterioro respecto del CT y la tolterodina.

Efectos neurológicos de los agentes anticolinérgicos: hallazgos clínicos

Oxibutinina

Además de los bien conocidos síntomas anticolinérgicos periféricos (constipación, sequedad de mucosas), la oxibutinina se asocia con efectos en el SNC, presentes en pacientes que reciben preparados de liberación inmediata (LI) así como de liberación prolongada (LP). De hecho no se encontraron diferencias significativas en la aparición de mareos o nerviosismo entre ambos preparados. En un estudio se comprobaron efectos cognitivos significativos en 7 de 15 mediciones, luego de la administración de una única dosis de 5 o 10 mg de la droga en voluntarios sanos. La alteración en el rendimiento fue mayor que la observada con difenhidramina, una droga cuyos efectos sobre el SNC son bien reconocidos. Asimismo, se han comunicado algunos casos de disfunción cognitiva y de reacciones adversas neuropsiquiátricas durante el tratamiento de la VHA. La información en conjunto sugiere que la droga no es apta para enfermos de edad avanzada.

Tolterodina

Es una amina terciaria eficaz en el tratamiento de la VHA. El preparado de LP se asocia con menos fluctuaciones en suero y, por lo tanto, parece ser más útil en términos de eficacia y seguridad. Un estudio comparó tolterodina de LP y oxibutinina de LI; no se encontraron diferencias en la eficacia pero la incidencia de efectos adversos fue más baja en los pacientes asignados a la primera. Sin embargo, no se realizó subanálisis en personas de edad avanzada.

En una investigación en 437 sujetos de 65 años o más y 578 enfermos de menos de 65 años, ninguno de los asignados a la droga presentó mayor riesgo de somnolencia, mareos o insomnio en comparación con los tratados con placebo.

Propiverina

Es un agente anticolinérgico que también actúa como bloqueante de calcio. Debido a que no es una amina terciaria ni cuaternaria se conoce poco acerca de su capacidad de penetración en el SNC. Sin embargo, existen algunos informes de parkinsonismo asociado con el tratamiento con este fármaco. Asimismo, la fatiga moderada a grave parece ser un efecto adverso frecuente. Otras manifestaciones secundarias incluyen visión borrosa, sequedad de mucosas y mareos. Alrededor del 5% de los pacientes presenta confusión. Los resultados no son, sin embargo, coincidentes en todos los trabajos.

Cloruro de trospio

Parece ser una de las opciones más seguras en el tratamiento de la VHA. La vigilancia poscomercialización -en más de 10 000 pacientes- avala su buen perfil de tolerancia.

Conclusiones

En el momento de decidir la terapia de la VHA no sólo debe considerarse la eficacia sino también la seguridad y el riesgo de aparición de alteraciones cognitivas, especialmente en personas de edad avanzada, más susceptibles a presentar efectos adversos del SNC. Sin embargo, los estudios de VHA no sólo se realizan en personas ancianas y, por lo tanto, es difícil tener conclusiones definitivas al respecto. Las distintas opciones disponibles difieren en sus acciones neurológicas centrales. Por ejemplo, la oxibutinina parece asociarse con mayor posibilidad de alteración cognitiva y efectos electrofisiológicos significativos. Se requieren estudios comparativos directos entre los diversos agentes disponibles. Por el momento, cuando se considere alguno de estos agentes debe tenerse en cuenta no sólo su eficacia sino también su perfil de seguridad, añaden los autores.

 

Especialidad: Bibliografía - Geriatría - Neurología