Seguridad General y Cardiovascular de un Régimen Anticonceptivo con Drospirenona y Etinilestradiol

• AUTOR : Dinger J, Bardenheuer K, Heinemann K
• TITULO ORIGINAL : Cardiovascular and General Safety of a 24-Day Regimen of Drospirenone-Containing Combined Oral Contraceptives: Final Results From the International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives
• CITA : Contraception 89(4): 253-263, Abr 2014
• MICRO : El uso de anticonceptivos orales combinados con drospirenona en un régimen de 24 días o 21 días y de aquellos sin drospirenona, entre ellos con levonorgestrel, se asociaron con riesgos similares de tromboembolimo venoso, tromboembolismo arterial, mortalidad, cáncer, depresión grave durante la práctica clínica de rutina.

Introducción

La Food and Drug Administration de los EE.UU. y la European Medicines Agency requirieron la realización de un estudio de seguridad grande, transatlántico, controlado, prospectivo, de observación, de vigilancia activa para investigar la seguridad general y cardiovascular de un anticonceptivo combinado oral (ACO) con 3 mg de drospirenona (DRSP) y 20 μg de etinilestradiol (EE) en un rιgimen de 24 dνas. Este estudio de cohorte se denominσ International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives (INAS-OC) y siguió a las nuevas usuarias de ACO tanto con DRSP en un régimen de 24 días (DRSP24) así como de otros ACO comercializados, con un enfoque de no interferencia a fin de brindar información estandarizada, completa y confiable sobre estos tratamientos en la práctica clínica de rutina. El INAS-OC se planificó en 2005 y hasta ese momento, los eventos clínicos graves con DRSP24 fueron raros; pero no se contaba con los resultados de estudios epidemiológicos sobre este régimen de 24 días y otros regímenes de DRSP y EE. Según los autores, se desconoce si la extensión de 21 días a 24 días tuvo un impacto sobre el riesgo cardiovascular de los ACO y se postula que el período libre de hormonas más corto produciría una menor incidencia de tromboembolismo venoso (TEV) en comparación con los regímenes de 21 días. En este artículo se presentan los principales resultados de seguridad del estudio INAS-OC.

Materiales y métodos

El diseño del estudio fue prospectivo, controlado, de no intervención, de cohorte y se realizó en los EE.UU. y 6 países europeos. Comprendió 3 cohortes principales: las nuevas usuarias de DRSP24, DRSP en un régimen de 21 días (DRSP21) y ACO sin DRSP y una subcohorte de ACO que contienen levonorgestrel (LNG). Los datos basales se registraron en un cuestionario que indagó sobre el estado de salud y los potenciales factores pronósticos de enfermedad cardiovascular de las mujeres. Las participantes aportaron sus antecedentes clínicos, con la medicación recibida y el uso de anticonceptivos hormonales. Los cuestionarios se realizaron en el consultorio de los médicos. Las evaluaciones de seguimiento se establecieron cada 6 meses por hasta 72 meses. En los cuestionarios de seguimiento se recabó información sobre la aparición de efectos adversos; así como sobre las razones para interrumpir el uso de ACO u otros anticonceptivos hormonales. Se revisaron los cuestionarios para verificar que estuviesen completos, su plausibilidad y congruencia de las respuestas. En caso de información incompleta o incongruente se procedió a contactar a las participantes telefónicamente. Los cuestionarios de seguimiento que contenían información sobre los efectos adversos graves se derivaron al grupo revisor médico en el Berlin Center for Epidemiology and Health Research, que está formado por epidemiólogos, especialistas en seguridad de drogas y en medicina interna.

El criterio principal de valoración fue la determinación de los riesgos a corto y largo plazo del uso de DRSP24 y de los ACO establecidos en una población que es representativa de las usuarias de estas preparaciones. Para tal fin, se incluyó una estimación del riesgo absoluto de los eventos adversos graves (EAG) raros. Los criterios principales clínicos de interés durante el seguimiento a corto y largo plazo fueron el TEV y el tromboembolismo arterial (TVA) (trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar, infarto agudo de miocardio y accidente cerebrovascular); especialmente los casos de TEV. La planificación, conducción y evaluación del estudio se supervisó por el Safety Monitoring and Advisory Council en forma independiente.

Los análisis estadísticos se basaron en los modelos de regresión de Cox. Los análisis se centraron en las comparaciones entre las 2 cohortes principales (DRSP24 y ACO sin DRSP) y en la subcohorte de ACO con LNG. La principal variable estadística fue el hazard ratio(HR) crudo y ajustado, con los intervalos de confianza del 95% (IC) de TEV para DRSP24 comparado con los ACO sin DRSP y entre DRSP24 y LNG. Se realizaron ajustes por la edad, el IMC, el período de uso actual de los anticonceptivos hormonales y los antecedentes familiares de TEV.

Resultados

De 2 285 centros, se enrolaron 91 474 mujeres, pero se excluyeron 6 365 (7%), por lo cual quedaron para el análisis 85 109. Al momento de la incorporación al estudio, 15 542 (18.3%) participantes recibieron una prescripción de DRSP24, 9 377 (11%) de DRSP21 y 60 190 (70.7%) un ACO sin DRSP, entre ellas, 10 254 (12%) correspondieron a LNG. Las medias de la edad, el peso, el índice de masa corporal (IMC) y el nivel de educación fueron similares en todas las cohortes. Sin embargo, hubo diferencias geográficas sustanciales entre Europa y los EE.UU. en la media del peso y del IMC, los cuales fueron superiores en los EE.UU. (71.3 kg y 6.8 kg/m2 contra 62.5 kg y 22.6 kg/m2, respectivamente).

No hubo diferencias al inicio en los factores pronósticos de eventos cardiovasculares y en los antecedentes médicos. El porcentaje de fumadoras actuales fue levemente inferior en el grupo de DRSP24 en comparación con DRSP21, ACO sin DRSP y LNG (19.6%, 24.1%, 22.2% y 25.2%). La prevalencia de fumadoras y de la edad superior a 35 fue sustancialmente superior en Europa con respecto a los EE.UU.; mientras que lo opuesto se observó con la medicación concomitante como los psicotrópicos.

Las participantes se siguieron por 2 a 6 años, que corresponde a 206 296 mujeres/años de observación. Un total de 2 815 de 85 109 mujeres (3.3%) se perdieron del seguimiento y las tasas fueron similares en los EE.UU. y Europa (3.8% y 2.6%, respectivamente).

En total, se comunicaron 5 964 EAG. Las tasas de incidencias para las 3 cohortes principales y la subcohorte de LNG fueron similares (DRSP24, 248.4 EAG/10 000 mujeres/año;DRSP21, 255.2 EAG/10 000 mujeres/año; ACO sin DRSP, 262.3 EAG/10 000 mujeres/año y LNG, 271 EAG/10 000 mujeres/año. El HR crudo para DRSP24 contra los ACO sin DRSP fue de 0.9 (IC 0.8 a 1); el ajuste por la edad, el IMC y la región geográfica no modificó los resultados. Las participantes que interrumpieron el uso de anticonceptivos hormonales informaron 2065 EAG, que corresponden a una tasa de 419.2 EAG/10 000 mujeres/año.

Las tasas de incidencia de TEV, TEA, desenlaces fatales, cáncer, depresión grave y otros EAG fueron similares entre las cohortes de DRSP24, DRSP21, ACO sin DRSP y la subcohorte de LNG. Los cánceres más frecuentes fueron: de mama (DRSP24, 2.8 casos/10 000 mujeres/año; DRSP21, 2.5 casos/10 000 mujeres/año; ACO sin DRSP 3.7 casos/10 000 mujeres/año; LNG,2.6 casos/10 000 mujeres/año y de cuello uterino (DRSP24, 1.3 casos/10 000 mujeres/año; DRSP21, 1.3 casos/10 000 mujeres/año; ACO sin DRSP 2.1 casos/10 000 mujeres/año y LNG 3.1 casos/10 000 mujeres/año). Las tasas de incidencia de TEV para DRSP24, DRSP21, ACO sin DRSP y LNG fueron 7.2, 9.4, 9.6 y 9.8 TEV/10 000 mujeres/año, respectivamente. Los HR ajustados para DRSP24 contra ACO sin DRSP y para DRSP24 contra LNG fueron de 0.8 (IC 0.5-1.3) y 0.8 (IC 0.4-1.5), respectivamente. La región geográfica (EE.UU., Europa) no tuvo un impacto significativo sobre las estimaciones de riesgo relativo. El riesgo aumentado de TEV bien establecido durante los primeros meses del uso de anticonceptivos hormonales se confirmó en el análisis estratificado de Cox. En total, la incidencia de TEV asociada con el uso de anticonceptivos hormonales pasó de aproximadamente 18 casos de TEV/10 000 mujeres/año en los primeros 6 meses a 5 casos/10 000 mujeres/año luego del primer año de utilización. Las estimaciones de HR ajustadas para DRSP24 contra ACO sin DRSP fueron similares para los 3 períodos de exposición analizados (6 meses o menos, 7-12 meses y más de 12 meses).

Discusión y conclusión

Comentan los autores que los resultados de su estudio demuestran que en todas las cohortes analizadas y en la subcohorte de LNG, las tasas de incidencia de TEV, TEA, EAG, mortalidad, cáncer y depresión grave fueron similares. Los HR ajustados también indicaron un nivel de riesgo semejante.

A diferencia de lo que sucede con DRSP21, no se cuenta con grandes estudios epidemiológicos sobre DRSP24. Los hallazgos obtenidos en cuanto al riesgo de TEV asociado con DRSP21 fueron congruentes con la mayoría de las investigaciones publicadas previamente.

Por último, se destacan las virtudes metodológicas del INAS-OC que aportan validez a los resultados tales como: su diseño prospectivo, comparativo de cohortes; la información sobre factores de confusión como IMC, antecedentes familiares de TEV; la validación de los resultados de interés y la exposición para los casos relevantes; los procesos de seguimiento completos y la muy baja pérdida de participantes del seguimiento; la adjudicación independiente y enmascarada de los casos de TEV; los análisis estadísticos; la población del estudio que fue representativa de las usuarias de ACO; la reproducibilidad del patrón de tiempo típico del riesgo de TEV y la supervisión por el Safety Monitoring and Advisory Council en forma independiente. La limitación principal es su naturaleza de observación.

En conclusión, el uso de DRSP24, DRSP21 y ACO sin DRSP, entre ellos con LNG, se asociaron con riesgos similares de TEV, TEA, mortalidad, cáncer, depresión grave durante la práctica clínica de rutina.

Ref : GINECO.

 

 

Especialidad: Bibliografía - Ginecología