Seguridad y Eficacia a Largo Plazo de la Terapia Adyuvante con Rufinamida en el Síndrome de Lennox-Gastaut

• TITULO : Seguridad y Eficacia a Largo Plazo de la Terapia Adyuvante con Rufinamida en el Síndrome de Lennox-Gastaut
• AUTOR : Kluger G, Glauser T, Arroyo S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Adjunctive Rufinamide in Lennox-Gastaut Syndrome: A Long-Term, Open-Label Extension Study
• CITA : Acta Neurologica Scandinavica 122(3): 202-208, Sep 2010
• MICRO : En la presente extensión abierta a largo plazo se confirman la eficacia sostenida y la seguridad del tratamiento adyuvante con rufinamida, en los pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut, en términos de la reducción de la frecuencia de convulsiones y de los índices de respuesta.

Introducción

Las convulsiones frecuentes y generalizadas representan el hallazgo clínico principal del síndrome de Lennox-Gastaut (SLG), una forma grave de epilepsia de inicio, por lo general, en la niñez. Las ausencias atípicas, las crisis de caída (convulsiones tónicas-atónicas) y las convulsiones mioclónicas son manifestaciones frecuentes del SLG. Las anormalidades electroencefalográficas (EEG) incluyen la descarga de espigas y ondas lentas y la actividad paroxística rápida.

Por el momento no se dispone de terapias farmacológicas eficaces para el SLG; la recuperación completa y el desarrollo neurológico normal son sumamente infrecuentes en estos enfermos. El objetivo de la terapia a largo plazo consiste en reducir el número y la gravedad de las convulsiones, para lo cual suele ser necesaria la utilización simultánea de distintos fármacos antiepilépticos (FAE); incluso así, un porcentaje considerable de pacientes persiste con control inadecuado de la enfermedad.

Diversos estudios demostraron que la terapia adyuvante con lamotrigina, felbamato y topiramato es eficaz a corto plazo; la eficacia también se confirmó en las fases de extensión abierta de 1 a 3 años. Estos tres FAE y la rufinamida son los únicos agentes aprobados para el tratamiento del SLG.

La rufinamida es un derivado triazólico que difiere estructuralmente de otros FAE. En los estudios preclínicos, la rufinamida se asoció con buena actividad anticonvulsiva y pocos efectos adversos. Se sabe que la rufinamida inhibe la frecuencia de los potenciales de acción dependientes de sodio; sin embargo, es posible que en la eficacia antiepiléptica participen también otros mecanismos. Esta droga inhibe las convulsiones causadas por los antagonistas de los receptores GABA-A, bicuculina y picrotoxina. Sin embargo, al igual que con otros FAE, los mecanismos precisos de acción de la rufinamida todavía no se conocen por completo.

En el estudio original aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo en pacientes con SLG (O22), la terapia adyuvante con rufinamida, en dosis de 25 a 60 mg/kg/día durante 12 semanas, redujo significativamente la frecuencia de las convulsiones en general (p = 0.0015) y los ataques tónicos-atónicos (p < 0.0001), respecto del placebo. La gravedad de las convulsiones mejoró considerablemente en los enfermos asignados a rufinamida (p = 0.0041); el índice de respuesta del 50% fue también más alto en los pacientes tratados con rufinamida, respecto de placebo, en términos de las convulsiones en general (p = 0.0045) y en las convulsiones tónicas-atónicas (p = 0.002). La somnolencia, los vómitos y la pirexia fueron los efectos adversos más frecuentes, en el contexto del tratamiento con rufinamida. En la presente ocasión, los autores comunican los resultados de la fase de extensión abierta (O22E) del estudio mencionado.

Pacientes y métodos

El estudio O22E comenzó luego de las 12 semanas del trabajo multicéntrico, internacional, a doble ciego, controlado con placebo, aleatorizado y de grupos paralelos, en el cual se analizó la eficacia y seguridad de la rufinamida como terapia adyuvante, en pacientes con SLG. La fase de extensión se prolongó entre 1998 y 2001; los pacientes fueron reclutados en 43 centros de 9 países; el estudio fue finalizado luego de 44 meses, por orden del patrocinador.

Para ingresar en la fase de extensión abierta, los enfermos debían haber completado el estudio a doble ciego, en el cual se incluyeron enfermos de ambos sexos de 4 a 30 años con SLG, diagnosticado según los criterios de la International League Against Epilepsy. Los enfermos debían referir control inadecuado de la actividad convulsiva, a pesar del tratamiento con dosis fijas de 1 a 3 FAE, y debían haber presentado 90 convulsiones o más en el mes previo. El EEG, realizado en los seis meses anteriores al estudio, debía mostrar un patrón de espiga-onda lenta.

Durante la fase de extensión abierta, los enfermos que habían recibido placebo en el estudio original pasaron a utilizar rufinamida, en dosis de aproximadamente 10 mg/kg/día en dos tomas, con incrementos graduales según el peso. La dosis máxima fue de 1 000 mg/día en los enfermos de 18 a 29 kg, 1 800 mg/día en los pacientes de 29.1 a 50 kg, 2 400 mg/día en los sujetos de 50.1 a 70 kg, y 3 200 mg/día en los pacientes de más de 70 kg.

Durante la fase de extensión abierta, la dosis de rufinamida pudo ser modificada a criterio del profesional, entre 10 y 60 mg/kg/día. En los pacientes que interrumpieron la fase de extensión abierta, la dosis diaria de rufinamida se redujo en un 25% en días alternos; la visita final tuvo lugar entre una y tres semanas después de la última administración de rufinamida.

La primera visita tuvo lugar al final del período de conversión; los controles posteriores se realizaron en las semanas 2, 4 y 8 y 12; y luego, cada 12 semanas.

La frecuencia de convulsiones y los efectos adversos se registraron en planillas diarias. Se tomaron muestras de sangre para los estudios bioquímicos de rutina.

El criterio de eficacia consistió en el porcentaje de cambio en la frecuencia de convulsiones en 28 días. La mediana del porcentaje de cambio en la frecuencia de las convulsiones se determinó en los subgrupos de pacientes que recibieron rufinamida durante, al menos, 6, 12, 18, 24, 30 y 36 meses. La mediana del porcentaje de cambio y el índice de respuesta se valoraron como marcadores de la pérdida de eficacia; la respuesta al tratamiento, es decir la reducción de la frecuencia de convulsiones del 50% o más, del 75% o más o del 100% durante la fase de extensión y en los últimos 6 y 12 meses de la terapia en cada enfermo, se calculó en la población con intención de tratar (PIT), o sea en los pacientes que ingresaron en la fase de extensión abierta, que recibieron una dosis o más de rufinamida y que tuvieron una o más valoraciones, luego de la basal.

Resultados

En total, 124 de los 139 enfermos del estudio a doble ciego fueron incorporados en la fase de extensión abierta; 124 y 122 pacientes fueron aptos para el análisis de seguridad y de eficacia en la PIT, respectivamente. La duración promedio del SLG, definida como el intervalo entre el diagnóstico y el ingreso a la fase a doble ciego, fue de alrededor de 9.8 años (27 días a 34 años). Cincuenta y nueve pacientes habían recibido placebo durante la fase a doble ciego.

En la fase de extensión abierta, la mediana de la dosis de rufinamida fue de 1 800 mg/día (52.9 mg/kg/día); en forma global, los enfermos fueron tratados con rufinamida durante una mediana de 432 días (10 a 1 149 días). Al momento de la finalización del estudio, 42 pacientes (33.9%) permanecían tratados con rufinamida, en tanto que 82 enfermos (66.1%) habían interrumpido la terapia por falta de eficacia (n = 51), efectos adversos (n = 12) u otros motivos (n = 19). Dos enfermos fallecieron durante la investigación; ningún deceso se consideró vinculado con el tratamiento.

Los enfermos recibían 1, 2 o 3 FAE en forma simultánea (n = 13, 69 y 42, respectivamente). La dosis diaria de los FAE se redujo en el 47.7% de los pacientes durante los primeros 6 meses de terapia con rufinamida y en más del 50% en cada una de las cohortes posteriores, en las cuales el tratamiento se prolongó hasta por 36 meses.

En cada momento de valoración y para cada cohorte se comprobó una disminución en la mediana de la frecuencia de las convulsiones, en comparación con los registros basales. En el transcurso de los primeros nueve meses se constató una disminución progresiva de la frecuencia de convulsiones; la eficacia persistió durante el resto del período de tratamiento.

En los 63 pacientes tratados con rufinamida en el estudio a doble ciego se observó una reducción progresiva y sostenida de la frecuencia de convulsiones. Los enfermos asignados a placebo habían presentado una disminución en la frecuencia de episodios convulsivos de 1.5% durante el estudio a doble ciego; sin embargo, a las dos semanas de terapia con rufinamida, durante la fase de conversión a la etapa abierta de la investigación, la mediana de la reducción fue del 22%.

La frecuencia de convulsiones tónicas-atónicas también se redujo en cada uno de los momentos de valoración, en cada una de las cohortes, durante la fase de extensión abierta. Se comprobó una reducción progresiva en la frecuencia de convulsiones tónicas-atónicas en los primeros nueve meses; la mejoría continuó durante el resto del estudio.

Los 62 pacientes con convulsiones tónicas-atónicas, tratados con rufinamida en la etapa dedoble ciego, habían presentado una reducción del 50% en los episodios convulsivos; la disminución persistió durante la fase abierta de la investigación. Los 55 pacientes originalmente asignados a placebo lograron una reducción del 36% en la frecuencia de convulsiones tónicas-atónicas luego de las dos semanas de la fase de conversión, en comparación con un descenso del 1% al final de las 12 semanas de terapia a doble ciego.

En los últimos seis meses de terapia, 55 pacientes (45.1%) presentaron una reducción del 50% o más en las convulsiones, 34 enfermos (27.9%) tuvieron una disminución del 75% o mayor y dos sujetos (1.6%) estuvieron libres de convulsiones. En los últimos 12 meses de tratamiento se observaron índices similares de respuesta.

En los seis meses finales de terapia, 56 enfermos (47.9%) alcanzaron una reducción del 50% o mayor en las convulsiones tónicas-atónicas, 42 pacientes (35.9%) tuvieron una disminución del 75% o más alta y once sujetos (9.4%) estuvieron libres de convulsiones. Se observaron índices similares de respuesta en los últimos 12 meses de tratamiento; ocho pacientes estuvieron libres de convulsiones.

Globalmente, el 91.1% de los enfermos (n = 113) presentó efectos adversos; 87 de ellos se consideraron relacionados con el tratamiento. Los efectos adversos que aparecieron en la fase de extensión fueron similares a los que se registraron en el estudio a doble ciego. Cuatro pacientes presentaron exantemas, en tres de ellos, éstos fueron leves a moderados. No se observaron cambios relevantes en los parámetros de laboratorio, en los signos vitales y en el EEG.

La frecuencia de efectos adversos graves fue más elevada en la fase de extensión (13.7%), en comparación con la fase de terapia a doble ciego (2.7%); nueve efectos adversos graves no fatales se consideraron relacionados con el tratamiento: exantemas, constipación, esofagitis, disminución de peso, gastritis, anorexia, vómitos, letargo y estado epiléptico; este último se observó en tres participantes.

Discusión

Los resultados de la presente extensión abierta a largo plazo confirman la eficacia sostenida del tratamiento adyuvante con rufinamida, en los pacientes con SLG, en términos de la reducción de la frecuencia de convulsiones y de los índices de respuesta. En los pacientes que recibieron el fármaco durante la fase a doble ciego, la reducción de las convulsiones continuó durante la fase de extensión. Por su parte, luego de la conversión a la terapia con rufinamida, los pacientes inicialmente asignados a placebo presentaron mejoría importante en la frecuencia de convulsiones; las curvas de respuesta fueron similares a las que se registraron en los enfermos tratados desde el comienzo con rufinamida.

Los índices de respuesta en los pacientes que recibieron rufinamida fueron similares en la fase a doble ciego y en la fase de extensión del estudio, de modo tal que la eficacia del fármaco, en términos del control de las convulsiones, persistió en el curso del tiempo.

Cabe destacar que ocho pacientes dejaron de presentar ataques de caídas, en el contexto de la terapia con rufinamida, un aspecto de suma importancia, ya que este tipo de crisis compromete sustancialmente el bienestar físico de los enfermos y la calidad de vida. En este sentido, los estudios futuros deberían incluir específicamente mediciones de la calidad de vida.

En un estudio previo de observación, a los tres meses de tratamiento con rufinamida, el 54.8% de los enfermos con SLG presentó una reducción del 50% o más en la frecuencia de convulsiones .

En la fase de extensión abierta, la incidencia de efectos adversos fue más alta, aunque sólo en un 10%, en comparación con la registrada durante el estudio a doble ciego de 12 semanas. Los efectos adversos más frecuentes, observados a largo plazo, fueron (con excepción de la diarrea y de las infecciones del tracto respiratorio superior) similares a los referidos en los primeros meses de la investigación, es decir, vómitos, pirexia, rinofaringitis, anorexia, fatiga y somnolencia. En el transcurso de los tres años de tratamiento sostenido con rufinamida, menos del 10% de los pacientes interrumpió el protocolo por efectos adversos. Tres participantes presentaron estado epiléptico, pero esto podría considerarse como parte de la evolución natural de la enfermedad. No se evaluó específicamente el aspecto cognitivo durante el estudio, pero los autores mencionan un trabajo previo en el cual no se detectaron complicaciones a ese nivel bajo tratamiento con 1 600 mg/día de rufinamida.

El 70.2% de los enfermos presentó uno o más efectos adversos, posiblemente relacionados con la terapia; aunque la cifra fue alta, fue aceptable en comparación con los valores registrados en el estudio a doble ciego, del 55.4% en el grupo activo y del 43.8% en el grupo placebo.

En conclusión, los resultados del presente trabajo sugieren que la eficacia y la tolerabilidad de la terapia adyuvante con rufinamida, en pacientes con SLG, persisten a largo plazo. Por ende, la rufinamida se agrega al conjunto de fármacos disponibles para el difícil tratamiento de niños y adolescentes con el síndrome.

Especialidad: Bibliografía - Neurología