Seguridad y Tolerabilidad Adecuadas de la Rufinamida en Voluntarios Sanos Chinos

• TITULO : Seguridad y Tolerabilidad Adecuadas de la Rufinamida en Voluntarios Sanos Chinos
• AUTOR : Xu M, Ni Y, Li W
• TITULO ORIGINAL : Pharmacokinetics and Tolerability of Rufinamide Following Single and Multiple Oral Doses and Effect of Food on Pharmacokinetics in Healthy Chinese Subjects
• CITA : European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics 41(5):541-548, Oct 2016
• MICRO : La rufinamida es un fármaco aprobado para el tratamiento complementario de los pacientes con epilepsia. La droga tiene un perfil farmacocinético no lineal y su administración se asocia con un nivel de seguridad y tolerabilidad adecuado.

Introducción y objetivos

La cantidad de individuos con epilepsia es creciente, especialmente en los países en vías de desarrollo. En consecuencia, es importante contar con tratamientos eficaces para estos pacientes. La rufinamida es un fármaco aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) para complementar el esquema terapéutico de los niños mayores de 4 años con síndrome de Lennox-Gastaut (SLG). No obstante, la droga también resultó eficaz en pacientes con SLG que presentaban crisis generalizadas y en adolescentes y adultos con crisis focales. El mecanismo de acción de la rufinamida involucra la prolongación de la inactividad de los canales de sodio y la estabilización de las membranas celulares. El fármaco se metaboliza mediante carboxilesterasas y los metabolitos son eliminados en forma inactiva por vía renal. Según lo informado, la evaluación del nivel plasmático de la rufinamida sería de utilidad ya que se correlaciona en forma positiva con la frecuencia de las crisis y la tolerabilidad del tratamiento. De todos modos, hasta el momento no se cuenta con información clínica suficiente sobre la farmacocinética de la rufinamida.

El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar el perfil farmacocinético y la tolerabilidad de la rufinamida en individuos sanos. Los autores tuvieron en cuenta los efectos del sexo y de los alimentos sobre la cinética de la droga.

Pacientes y métodos

El estudio se llevó a cabo en individuos sanos, de origen chino, no fumadores, de 19 a 45 años, con un peso > 50 kg en los hombres y > 45 kg en las mujeres, con un índice de masa corporal (IMC) de 19 a 24 kg/m2. Todos fueron evaluados en forma sistemática con el fin de descartar enfermedades y distribuidos en forma aleatoria para recibir, en primera instancia, una dosis oral de 200, 400, 800 o 1200 mg de rufinamida, en condiciones de ayuno. Los grupos fueron equilibrados en términos de sexo. Un subgrupo de participantes tratados con 200 mg de rufinamida fueron distribuidos de manera aleatoria para recibir un desayuno con un contenido de grasas elevado o bajo. Los comprimidos fueron administrados 30 minutos luego del inicio de la ingesta.

Los individuos bajo tratamiento con una dosis de 200 mg de rufinamida fueron asignados, con posterioridad al tratamiento, a dosis múltiples de la droga con el fin de comparar ambos esquemas desde el punto de vista farmacocinético. Dicha dosis se administró durante 6 días consecutivos, en dos tomas diarias. Luego, el fármaco se discontinuó en forma progresiva. Durante el estudio, los autores controlaron la ingesta de alcohol y drogas, el tabaquismo y el nivel de actividad física.

Con el fin de llevar a cabo la evaluación farmacocinética, se tomaron muestras de sangre a cada participante antes de la dosis de rufinamida y después de esta. En el período de tratamiento con dosis múltiples, las muestras se tomaron los días 3 y 6 antes del inicio del tratamiento y luego del día 6 de iniciado este. El análisis de la concentración plasmática de rufinamida se llevó a cabo mediante cromatografía líquida y espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS, por su sigla en inglés). Los datos de interés incluyeron la concentración plasmática máxima (Cmáx), el tiempo transcurrido hasta alcanzarla (tmáx), el área bajo la curva de concentración-tiempo (ABC 0-t o 0-∞), la vida media (t 1/2), la depuración oral aparente (CL, clearance) y el volumen de distribución aparente (Vd). Los parámetros farmacocinéticos fueron calculados mediante un modelo no compartimental.

Para evaluar la tolerabilidad del tratamiento, los autores recabaron información sobre los efectos adversos que surgieron durante la administración del fármaco. Además, se evaluaron los parámetros de laboratorio y electrocardiográficos, así como los signos vitales. Las diferencias farmacocinéticas entre ambos esquemas de dosificación fueron evaluadas mediante un análisis de varianza (ANOVA). Dicho análisis también permitió evaluar el efecto del sexo y del alimento sobre la farmacocinética de la rufinamida.

Resultados

Participaron 20 hombres y 20 mujeres sanos, de una media de 22.3 y 21.6 años, respectivamente, y un peso promedio de 67.7 kg y 56.3 kg, en el mismo orden. La tolerabilidad del tratamiento con rufinamida fue, en general, adecuada. Los eventos adversos fueron leves o moderados y no se registraron eventos adversos graves. Los cuadros más frecuentes incluyeron mareos, somnolencia, náuseas y vómitos. Ninguno de los eventos adversos mencionados requirió un abordaje específico. Los cuadros desaparecieron en forma espontánea durante las dos primeras horas de administrada la droga. No se observó una asociación entre la aparición de eventos adversos y la administración de dosis crecientes de rufinamida. Entre los incluidos en el estudio farmacocinético, tres hombres y tres mujeres presentaron síntomas autonómicos como efectos adversos. Tampoco se halló una afectación de los parámetros clínicos, electrocardiográficos y de laboratorio evaluados durante el estudio.

La evaluación farmacocinética indicó un aumento no lineal de la Cmáx y del ABC de la rufinamida. La t1/2 no se asoció con la dosis administrada y osciló entre 11.2 y 12.7 horas. La administración de dosis múltiples de rufinamida no se relacionó con diferencias significativas de concentración plasmática. El estado estacionario se alcanzó luego de tres días de tratamiento con dos tomas diarias de 200 mg de rufinamida. No se observó un efecto de acumulación ante la repetición de la dosis. Tampoco se registraron diferencias significativas entre los hombres y las mujeres al evaluar los parámetros farmacocinéticos ante la administración de dosis únicas o múltiples de rufinamida. No obstante, en el grupo tratado con una dosis de 400 mg de la droga, la t1/2 fue significativamente superior entre las mujeres, al igual que el ABC. En cambio, la CL fue significativamente mayor entre los hombres.

La administración de 200 mg de rufinamida junto con los alimentos aumentó el índice y el nivel de absorción. Esto se vio reflejado en la Cmáx y el ABC de la droga. El Tmáx fue de 4 horas en presencia o ausencia de alimentos, en tanto que la Cmáx aumentó un 30.8% y el ABC un 17.4% al administrar la droga junto con alimentos. De acuerdo con dichos resultados, los autores sugieren que la rufinamida debería administrarse luego de las comidas.

Discusión

De acuerdo con los resultados obtenidos, la administración de rufinamida por vía oral se asocia con una biodisponibilidad aproximada del 85% y con una velocidadrelativamente baja de absorción debido a que su disolución en un medio acuoso es lenta. Además, el mecanismo de absorción es saturable, ya que disminuye al aumentar la dosis. El perfil farmacocinético de la rufinamida no difirió luego de la administración de dosis únicas o múltiples.

La presencia de alimentos se asoció con una modificación moderada de la biodisponibilidad de la rufinamida al ser administrada en una toma de 200 mg. El parámetro más afectado por los alimentos fue la Cmáx, cuyo aumento fue mayor en comparación con el incremento del ABC. De hecho, este último parámetro no se modificó en forma significativa. Los alimentos modifican las condiciones fisiológicas del aparato digestivo. Dado que la rufinamida es una droga liposoluble, el aumento de los ácidos biliares generado por el alimento tendría un efecto positivo sobre su farmacocinética.

El sexo no modificó en forma significativa el ABC, la Cmáx, la t1/2 o la CL de la rufinamida, aunque en los pacientes que recibieron una dosis de 400 mg o dosis reiteradas de 200 mg se observaron ciertos efectos sobre algunos parámetros. En ambos grupos, las mujeres presentaron una biodisponibilidad mayor en comparación con los hombres. Esto se asoció con un aumento del ABC entre las mujeres, aunque el efecto podría deberse a la inclusión de pocos participantes o a la diferencia de peso corporal entre ambos sexos. Según lo informado por otros autores, el sexo no afecta en forma significativa la farmacocinética de la rufinamida, con lo cual no se recomienda ajustar la dosis según el sexo.

Los datos disponibles indican una correlación entre la concentración plasmática de la rufinamida y sus efectos terapéuticos y adversos. En consecuencia, la evaluación de los niveles plasmáticos de la droga puede ser un indicador útil a la hora de ajustar la dosis. Sin embargo, en este estudio, el tratamiento con rufinamida se asoció con la aparición de efectos adversos leves y transitorios que no guardaron relación con la dosis. Esto indica que la rufinamida tiene un buen perfil de seguridad. Es necesario contar con estudios adicionales efectuados en una cantidad mayor de pacientes con diferentes enfermedades o características demográficas con el fin de generalizar los resultados obtenidos.

Conclusión

La administración de una dosis única de 200 a 1200 mg de rufinamida se asoció con un perfil farmacocinético no lineal. El empleo de dosis reiteradas permitió alcanzar el estado estacionario dentro de los 3 días de tratamiento. No se observó la acumulación de la droga ante el uso de dosis múltiples. El sexo no afectó en forma significativa los parámetros farmacocinéticos de la rufinamida. La presencia de alimentos aumentó la Cmáx y el ABC, con lo cual se recomienda la administración del fármaco junto con los alimentos con el fin de incrementar su biodisponibilidad. Por último, la rufinamida resultó segura y bien tolerada.

Especialidad: Bibliografía - Neurología - Pediatría