Seguridad y Tolerabilidad de la Desvenlafaxina en el Trastorno Depresivo Mayor en la Población Pediátrica

• TITULO : Seguridad y Tolerabilidad de la Desvenlafaxina en el Trastorno Depresivo Mayor en la Población Pediátrica
• AUTOR :  Findling R, Groark J, Tourian K y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Safety and Tolerability of Desvenlafaxine in Children and Adolescents With Major Depressive Disorder
• CITA : Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology 24(4): 201-209, May 2014
• MICRO : Se realizó un estudio de dos fases para caracterizar el perfil de seguridad y tolerabilidad, así como la eficacia de la desvenlafaxina en niños y adolescentes con diagnóstico de trastorno depresivo mayor.

Introducción 

El trastorno depresivo mayor (TDM) es un cuadro que no sólo afecta a los adultos, sino que su prevalencia entre los niños y adolescentes es también significativa (0.4% a 25% y 0.4% a 8.3%, respectivamente). El tratamiento de primera línea para niños y adolescentes con TDM de moderado a grave son los fármacos antidepresivos, a los que las normativas clínicas recomiendan administrar para el abordaje agudo, así como para el seguimiento (de 6 a 12 meses) y el mantenimiento (durante aproximadamente un año) en los casos con sintomatología grave, recurrente o crónica. A pesar de esto, existe reticencia por parte de los especialistas a prescribirlos debido a que mostraron un aumento de la ideación y de la conducta suicida en los pacientes pediátricos.

La desvenlafaxina es un fármaco inhibidor de la recaptación de noradrenalina y serotonina (IRNS) aprobado para el tratamiento del TDM en adultos pero no en pacientes pediátricos. Por esta razón, se realizó un estudio para evaluar la acción de la desvenlafaxina en el tratamiento del TDM en niños de 7 a 11 años y en adolescentes de 12 a 17 años. En primer lugar, se realizó un estudio de seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de ocho semanas, con dosis ascendentes de desvenlafaxina en niños y adolescentes con TDM en tratamiento ambulatorio. A continuación se llevó a cabo una extensión del estudio de seguridad y tolerabilidad de 6 meses con los pacientes que completaron la fase previa de 8 semanas.

El objetivo principal de ambos estudios fue evaluar la seguridad y la tolerabilidad de la desvenlafaxina en niños y adolescentes con TDM. El objetivo secundario fue evaluar su eficacia de manera exploratoria.

Materiales y Métodos

El estudio abierto, de dosis fija, de 8 semanas, y el estudio abierto de extensión, con dosis flexibles, de 6 meses, se realizaron en siete lugares de EE.UU. entre febrero de 2008 y mayo de 2010.

La población incluida consistió en pacientes ambulatorios de ambos sexos con edades de entre 7 y 17 años (niños de 7 a 11 años y adolescentes de 12 a 17 años) con diagnóstico de depresión moderada o grave según los criterios de la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV), un puntaje mayor de 40 en la Children’s Depression Rating Scale Revised (CDRS-R) y un puntaje en la Clinical Global Impressions-Severity of Illness Scale (CGI-S) mayor o igual a 4. Los criterios de exclusión fueron: TDM secundario o comórbido, antecedentes de intentos suicidas o evidencias de ideación suicida al momento del estudio basado en las respuestas de la CDRS-R y en la versión de 17 ítems de la Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D17) o la Columbia Suicide-Severity Rating Scale (C-SSRS).

El estudio inicial incluyó un período de hospitalización de 4 días diseñado para caracterizar el perfil farmacocinético de la desvenlafaxina en las primeras 72 horas, seguido por un período ambulatorio de 7 semanas y media en el que se evaluó la seguridad, la tolerabilidad y, en un plano secundario, la eficacia. Los pacientes fueron asignados, por grupo de edad, a una de 4 dosis de desvenlafaxina para caracterizar el perfil farmacocinético. Los niños fueron asignados para recibir desvenlafaxina de 10, 25, 50 o 100 mg/día y los adolescentes a 25, 50, 100 o 200 mg/día. Durante el período ambulatorio, los pacientes recibieron la misma dosis fija de desvenlafaxina que habían recibido el primer día del estudio.

El estudio de extensión fue de dosis flexibles; los niños recibieron desvenlafaxina en dosis entre 10 y 100 mg/día y los adolescentes recibieron dosis entre 25 y 200 mg/día por 6 meses. Se tomó como día de inicio el día 56 del estudio inicial y en ese momento los pacientes o bien continuaron con la dosis que ya tenían o, en otros casos, ésta se ajustó de acuerdo con la clínica. Los valores basales del estudio inicial fueron utilizados como referencia para todos los resultados de eficacia y seguridad informados.

Las evaluaciones de seguridad incluyeron la toma de signos vitales (presión arterial, frecuencia cardíaca, peso y altura), electrocardiograma (ECG), análisis de laboratorio, examen físico y puntaje de la C-SSRS.

Los análisis de eficacia fueron todos exploratorios debido a la falta de control contra placebo. El criterio principal de valoración fue el puntaje total de la CDRS-R. Los criterios secundarios considerados fueron el puntaje de la HAM-D17, del CGI-S, de la Clinical Global Impressions-Improvement Scale (CGI-I) y la tasa de remisión según la CDRS-R.

Resultados

En el estudio inicial de 8 semanas se incluyeron 59 pacientes, de los cuales 51 completaron esta primera fase. Cuarenta (20 niños y 20 adolescentes) de estos 51 pacientes fueron incluidos en la extensión de 6 meses. La información que se presenta corresponde al grupo de 40 pacientes que completó ambos estudios.

La dosis promedio de desvenlafaxina al finalizar la etapa inicial fue de 47.9 mg/día para los niños y de 93.8 mg/día para los adolescentes. Un 40% de los niños (n = 8) y un 65% de los adolescentes (n = 13) abandonaron el tratamiento antes de completados los 6 meses de extensión; la razón más frecuente de abandono entre los niños fueron los efectos adversos, mientras que entre los adolescentes fue por violación de los protocolos del estudio.

Trece niños y 15 adolescentes informaron efectos adversos emergentes del tratamiento. Los efectos adversos que se informaron con más frecuencia fueron dolor abdominal, náuseas, cefalea y somnolencia. No se registraron casos de ideación o conducta suicida según la C-SSRS en los niños, pero sí se informaron 3 casos de ideación suicida entre los adolescentes. No se verificaron tampoco intentos de suicidio, actos preparatorios hacia la conducta suicida inminente o comportamientos autolesivos.

Todos los cambios en los resultados de laboratorio clínicamente relevantes fueron pruebas de albúmina o proteínas en orina positivas, uno de los cuales ocurrió durante el período posterior a la finalización del estudio. Hubo aumentos estadísticamente significativos en la frecuencia cardíaca para ambos grupos (entre el inicio y el final del protocolo) y ningún cambio estadísticamente significativo en la presión arterial ni en el ECG.

Con respecto al puntaje de la CDRS-R, la media de la disminución desde el inicio del estudio hasta la semana 26 fue de -21.45 para los niños y -25.60 para los adolescentes. Del mismo modo, el puntaje total de la HAM-D17 para niños y adolescentes se redujo sustancialmente desde el inicio del estudio (-10.90 y -12.25, respectivamente) y mostró una reducción sostenida en promedio en ambos grupos durante la extensión de 6 meses. En relación con el puntaje de la CGI-S, al momento de su evaluación final (semana 26), el 85% de los niños y el 85% de los adolescentes reunieron el criterio de respuesta al tratamiento. Las tasas de remisión (según la CDRS-R) en el período inicial de 8 semanas fueron del 25% para los niños y el 15% para los adolescentes, mientras que el 30% de los niños y el 30% de los adolescentes reunieron el criterio de remisión en la evaluación final de la fase de extensión.

Discusión

En el estudio realizado, la desvenlafaxina mostró ser segura y bien tolerada en general en 20 niños (dosis entre 10 y 100 mg/día) y 20 adolescentes (dosis entre 25 y 200 mg/día), aunque estos resultados deben analizarse con precaución teniendo en cuenta el tamaño reducido de la población. Los efectos adversos más comúnmente informados por niños y adolescentes en este estudio fueron similares a los descritos en estudios clínicos de desvenlafaxina a corto y a largo plazo en pacientes adultos con TDM. Ningún participante mostró pérdida de peso (o aumento de peso) clínicamente importante durante el estudio.

La evaluación de la eficacia de estas investigaciones fue exploratoria ya que no se compararon los resultados con un grupo control con placebo, y no se realizaron pruebas de hipótesis. Para los niños y adolescentes, los puntajes totales de la CDRS-R y la HAM-D17 mostraron una disminución durante el período de 8 semanas, la cual se mantuvo durante la extensión de 6 meses. En estas etapas, los resultados fueron similares para niños y adolescentes, excepto que los puntajes de los niños disminuyeron más rápidamente que los de los adolescentes durante las primeras semanas de tratamiento. Sin embargo, para demostrar si la desvenlafaxina tiene eficacia en cualquier grupo de edad, serían necesarios estudios controlados con placebo.

El riesgo de ideación y conducta suicida relacionada con el tratamiento antidepresivo representa una preocupación, especialmente en la población adolescente. A pesar de que no se verificaron datos claros sobre la aparición de ideación y conducta suicida como consecuencia del tratamiento en el presente estudio, los autores consideran que no es posible sacar conclusiones debido al tamaño reducido de la muestra.

Conclusión

Los autores sostienen que, a partir de los resultados obtenidos en su investigación, el tratamiento a largo plazo (hasta 8 meses) con desvenlafaxina parece ser seguro en general y bien tolerado en niños y adolescentes, en las dosis analizadas. Por lo tanto, sugieren que son necesarios estudios futuros controlados con placebo sobre la eficacia y la seguridad de la desvenlafaxina en niños y adolescentes.

Especialidad: Bibliografía - Neurología