Seguridad y Tolerabilidad de la Pirfenidona

• TITULO : Seguridad y Tolerabilidad de la Pirfenidona
• AUTOR : Cottin V, Maher T y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Long-Term Clinical and Real-World Experience With Pirfenidone in the Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
• CITA : European Respiratory Review 24(1): 58-64 2015
• MICRO : El perfil de seguridad y la tolerabilidad de la pirfenidona fueron favorables a largo plazo, según lo demostraron los estudios clínicos, de observación y la práctica clínica. Las reacciones adversas más frecuentes de la pirfenidona son las gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea) y las cutáneas (erupción y fotosensibilidad).

Introducción

La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad pulmonar crónica, progresivamente destructiva, irreversible, que conlleva un mal pronóstico, ya que provoca insuficiencia respiratoria y, en última instancia, la muerte. La mediana de la supervivencia de los pacientes con FPI se estima en 2 a 5 años. El primer fármaco aprobado específicamente para la FPI en Europa en 2011 es la pirfenidona; mientras que en los EE.UU., la Food and Drug Administration (FDA) la aprobó junto con el nintedanib en 2014. La pirfenidona es una molécula pequeña, disponible por vía oral, que tiene propiedades antiinflamatorias y antifibróticas. En los modelos con animales, esta droga produjo una disminución, relacionada con la dosis, en la fibrosis por medio de la modulación de citoquinas y factores de crecimiento como el factor de crecimiento y transformación beta y el factor de necrosis tumoral alfa. En los seres humanos, en 4 ensayos clínicos en fase III, a doble ciego, aleatorizados y controlados la pirfenidona produjo una reducción del deterioro en la función pulmonar, con mejoría en la supervivencia libre de progresión y disminución de la mortalidad total y la relacionada con la FPI a 1 año, con buena tolerabilidad. Los efectos adversos más frecuentemente observados fueron los gastrointestinales y los cutáneos; la mayoría leves a moderados y que raramente llevaron a la interrupción del tratamiento. En esta reseña se presenta la experiencia clínica con el uso de pirfenidona y los datos sobre seguridad y tolerabilidad provenientes de los estudios clínicos a largo plazo y de la práctica clínica. Además, se brindan recomendaciones extraídas de la práctica clínica para el enfoque de las reacciones adversas gastrointestinales y cutáneas, a fin de mejorar la adhesión terapéutica.

Resumen de los ensayos clínicos

La pirfenidona se evaluó en 3 ensayos aleatorizados, controlados con placebo, multinacionales; 2 de ellos, CAPACITY (Clinical Studies Assessing Pirfenidone in Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Research on Efficacy and Safety Outcomes) 004 (n = 435) y CAPACITY 006 (n = 344) se completaron en 2010 y el tercero, ASCEND (Assessment of Pirfenidone to Confirm Efficacy and Safety in IPF) (n = 555), realizado a pedido de la FDA, se publicó en mayo de 2014. Estos estudios tuvieron un diseño similar que permite el agrupamiento de los datos para realizar estimaciones de la magnitud del efecto terapéutico. En el análisis de la población en conjunto de 1 247 pacientes (555 del estudio ASCEND y 692 de los ensayos CAPACITY), la pirfenidona redujo el riesgo de mortalidad a un año en un 48% en comparación con placebo (hazard ratio [HR] 0.52, intervalo de confianza del 95% [IC] 0.31−0.87; p = 0.01) y el riesgo de mortalidad durante el tratamiento debido a FPI a un año, en un 68% respecto al placebo (HR 0.32, IC 0.14−0.76; p = 0.006). La magnitud del efecto del tratamiento sobre la mortalidad fue importante y hubo una congruencia interna entre los análisis y las subpoblaciones.

Los eventos adversos surgidos durante el tratamiento con pirfenidona en los ensayos CAPACITY y ASCEND más frecuentemente documentados fueron gastrointestinales y cutáneos. Entre los efectos adversos gastrointestinales en el grupo de pirfenidona (n = 623) comparado con el grupo placebo (n = 624) se registraron náuseas (32.4% contra 12.2%), diarrea (18.8% contra 14.4%), dispepsia (16.1% contra 5%) y anorexia (11.4% contra 3.5%). En cuanto a las reacciones adversas cutáneas se documentaron las erupciones (26.2% contra 7.7%, respectivamente) y la fotosensibilidad (9.3% contra 1.1%, respectivamente). La mayoría de estos efectos adversos fueron leves a moderados y reversibles. Nueve participantes (1.7%) debieron interrumpir el tratamiento con pirfenidona debido a los efectos adversos gastrointestinales (náuseas y vómitos) y 12 (1.9%) por los cutáneos (erupción y fotosensibilidad).

Seguridad y tolerabilidad de la pirfenidona en los estudios de observación a largo plazo

A los pacientes que completaron los ensayos CAPACITY se les ofreció la participación en una fase de extensión de tipo abierto y a largo plazo (RECAP). Las características basales de las personas incluidas en el estudio RECAP fueron similares a las de los participantes de los CAPACITY. En el análisis interino realizado en agosto de 2013 habían recibido pirfenidona (dosis diaria promedio de 2 332 mg/día) un total de 603 pacientes, correspondiente a una exposición de 1 726 personas/años de exposición y una mediana de tratamiento de 163.3 semanas. Los eventos adversos más frecuentes surgidos durante la terapia fueron similares a los registrados en los ensayos CAPACIY y, raramente, llevaron a la interrupción del tratamiento. La tasa de supervivencia a los 4.4 años fue del 69%, y después de 5 años, aproximadamente el 50% de los pacientes todavía continuaban con la terapia con pirfenidona.

El PASSPORT (Pirfenidone Post-Authorisation Safety Registry) es un registro de seguridad posautorización, en curso, ordenado por la European Medicines Agency, luego de la aprobación del fármaco en 2011 y los resultados interinos se presentaron en 2014 en un congreso en Munich, Alemania. El PASSPORT es un registro prospectivo, de observación, a largo plazo, con un período de seguimiento de 2 años, en el cual se reclutó a un total de 1 009 pacientes provenientes de 10 países europeos. La exposición promedio a pirfenidona fue de 6.33 meses, con una mediana de 5.48 meses y una exposición total de 284.1 pacientes/año. Al igual que en los ensayos clínicos y la fase de extensión de tipo abierto, los efectos adversos más frecuentes fueron los síntomas gastrointestinales como náuseas (15.7%), fatiga (15.3%), disminución del apetito (10.4%) y pérdida de peso (10.2%); mientras que los síntomas cutáneos fueron erupción (7.5%) y fotosensibilidad (4.2%). Sólo el 16% de los pacientes debió interrumpir el tratamiento debido a los efectos adversos; las reacciones adversas graves fueron infrecuentes. Sobre la base de este análisis interino se concluyó que el perfil de seguridad a largo plazo de la pirfenidona fue congruente con lo observado en los estudios clínicos.

Experiencia en la práctica clínica en centros únicos con pirfenidona

Además de los estudios de observación a largo plazo, se publicaron diversos ensayos realizados en centros únicos a fin de informar la eficacia y tolerabilidad de la pirfenidona en la práctica clínica. En general, en estas investigaciones se demostró que la tolerabilidad del fármaco en la práctica clínica fue similar a los ensayos publicados, con efectos positivos en cuanto a la eficacia clínica en la mayoría de los pacientes, especialmente en la estabilización de la enfermedad y la prevención de la disminución de la función pulmonar.

En 2014 se publicó un consenso sobre el enfoque de los efectos adversos relacionados con la pirfenidona, a fin de optimizar la adhesión al tratamiento a largo plazo.

Terapia en la FPI

Los pacientes con FPI deben recibir tratamiento lo más rápido posible para evitar el deterioro irreversible y preservar la función pulmonar. Los ensayos clínicos aleatorizados demostraron que las personas con FPI leve a moderada se beneficiaron con el tratamiento y mostraron un deterioro más lento de la función pulmonar y una mejoría en la supervivencia. Justamente, el objetivo del tratamiento es enlentecer la tasa de deterioro de la función pulmonar y mejorar la supervivencia, ya que es imposible recuperar la función pulmonar debido a la destrucción y cicatrización progresiva de la arquitectura pulmonar normal. Con respecto a los síntomas, al lograr la estabilización o enlentecer la progresión de la enfermedad se mejora la disnea y se demora la aparición de insuficiencia respiratoria.

Prevención y tratamiento de los efectos adversos

Los síntomas gastrointestinales y cutáneos secundarios a la pirfenidona pueden afectar la adhesión terapéutica; mientras que la mejoría en la tolerabilidad puede aumentar el cumplimiento del tratamiento. El análisis de las poblaciones de los estudios clínicos demostró que los efectos adversos gastrointestinales y cutáneos tienden a producirse a comienzos de la terapia y disminuyen con el tiempo. La educación de los pacientes sobre el momento en que se espera la aparición de las reacciones adversas y cómo lidiar con ellas puede mejorar la adhesión terapéutica.

La pirfenidona debe administrarse con las comidas para evitar o atenuar los efectos adversos gastrointestinales. Es mejor ingerir las 3 cápsulas separadamente a lo largo de la comida, en lugar de todas juntas para minimizar las reacciones adversas. Si los síntomas persisten, se puede reducir a 1 o 2 cápsulas, 2 a 3 veces por día con las comidas y, si aún continúan, interrumpirlo por 1 a 2 semanas hasta su resolución y luego reintroducir la sustancia con un ajuste de dosis progresivo. Los proquinéticos y los inhibidores de la bomba de protones pueden ser de ayuda.

Se recomienda evitar la exposición solar y usar pantalla solar y ropa protectora a las personas con reacciones de fotosensibilidad leve a moderada. La dosis de pirfenidona puede reducirse a 3 cápsulas por día (1 cápsula 3 veces por día). Si la erupción persiste luego de 7 días, el fármaco debe interrumpirse por 15 días y luego recomenzar con un ajuste de dosis progresivo en un período de 2 semanas. A los pacientes con fotosensibilidad grave se les recomienda suspender el fármaco y buscar atención médica; el agente puede reintroducirse según el criterio médico.

Conclusión

Los ensayos aleatorizados y controlados demostraron que la pirfenidona enlentece significativamente la progresión de la FPI y reduce la mortalidad. El perfil de seguridad y la tolerabilidad de la pirfenidona fueron favorables a largo plazo, según lo demostraron los estudios clínicos, de observación y la práctica clínica. Las reacciones adversas más frecuentes de la pirfenidona son las gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea) y las cutáneas (erupción y fotosensibilidad). La educación de los pacientes sobre la aparición de los efectos adversos del fármaco y cómo lidiar con ellos es crucial para mejorar la adhesión terapéutica. Los efectos adversos gastrointestinales pueden atenuarse con la ingesta de la droga con las comidas y los cutáneos con la evitación del sol y el uso de pantallas solares.

Especialidad: Bibliografía - Neumonología