Seguridad y Tolerabilidad de los Antagonistas del Receptor de Endotelina en la Hipertensión Arterial Pulmonar

• TITULO : Seguridad y Tolerabilidad de los Antagonistas del Receptor de Endotelina en la Hipertensión Arterial Pulmonar
• AUTOR : Aversa M, Porter S, Granton J
• TITULO ORIGINAL : Comparative Safety and Tolerability of Endothelin Receptor Antagonists in Pulmonary Arterial Hypertension
• CITA : Drug Safety 38(5): 419-435, May 2015
• MICRO : La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad crónica y progresiva con una prevalencia estimada de 15 a 52 casos por millón. Se asocia con una tasa de mortalidad anual del 15%.

Introducción

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad crónica y progresiva con una prevalencia estimada de 15 a 52 casos por millón. Se asocia con una tasa de mortalidad anual del 15%.

Se define como HAP a la elevación sostenida de la presión arterial pulmonar media > 25 mm Hg en reposo en ausencia de otras causas de hipertensión pulmonar como las cardiopatías izquierdas, la enfermedad pulmonar hipoxémica, la enfermedad pulmonar tromboembólica y diversas condiciones hematológicas, sistémicas o trastornos metabólicos.

Si bien la HAP es con frecuencia de origen idiopático o hereditario, también está asociada con enfermedades del tejido conectivo, infecciones por el virus de la inumodeficiencia humana, las cardiopatías congénitas, el uso de ciertos fármacos o la presencia de toxinas y la hipertensión portal.

La patogénesis de la HAP implica una combinación de alteraciones a nivel de la arteriola pulmonar. Estas incluyen la vasoconstricción, la proliferación de las células del músculo liso y las células endoteliales, trombosis intravascular y aumento de la resistencia vascular pulmonar. Estas situaciones generan, en última instancia, insuficiencia cardíaca derecha. Es fundamental en este proceso la desregulación de la endotelina 1 (ET-1), un péptido producido principalmente por las células endoteliales que actúa sobre los receptores pulmonares de endotelina tanto A (RET-A) como B (RET-B). Los RET-A se encuentran en abundancia en las células del músculo liso vascular pulmonar e inducen vasoconstricción. Los RET-B se encuentran principalmente en las células endoteliales y se asocian con vasodilatación y efectos antiproliferativos; sin embargo, también se encuentran en menor medida en las células musculares lisas de los vasos pulmonares, donde estimulan tanto la vasoconstricción como la hiperplasia.

En el pulmón en condiciones fisiológicas, el efecto predominante de la ET-1 es la vasodilatación a través de los RET-B. Sin embargo, en la HAP, la ET-1 induce una vasoconstricción potente y proliferación celular. Se desconoce la causa de este cambio en la acción de la ET-1 en la HAP, pero parecería estar relacionado con un aumento de los RET-B en las células del músculo liso de los vasos pulmonares y disminución de los RET-B en las células endoteliales. También podría deberse a un incremento anormal de la concentración de ET-1 como producto de un aumento de su producción.

Tanto la concentración pulmonar como la sistémica de ET-1 se correlacionan con la gravedad de la enfermedad y el pronóstico de la HAP.

Esta revisión tuvo por objetivo proporcionar una visión general del estado actual de los conocimientos sobre el perfil de los efectos adversos, la tolerabilidad y las interacciones de los fármacos antagonistas del receptor de endotelina, como el bosentan, el ambrisentan y el macitentan, en pacientes adultos con HAP.

Efectos adversos y tolerabilidad

Actualmente, el bosentan, el ambrisentan y el macitentan se encuentran aprobados para el tratamiento de pacientes con HAP con clase funcional II, III o IV. La elección del fármaco para utilizar está determinada por los efectos adversos específicos, la tolerabilidad (inversamente proporcional a la frecuencia de los efectos adversos que conducen a la interrupción del tratamiento) y las interacciones farmacológicas potenciales de cada uno de estos fármacos.

El primer ensayo clínico aleatorizado a doble ciego, controlado con placebo, que evaluó el uso de bosentan 125 mg dos veces al día como monoterapia para la HAP se publicó en 2001. Este estudio llegó a la conclusión de que el uso de bosentan mejoró la capacidad de ejercicio, la hemodinámica cardiopulmonar, el índice de disnea de Borg y la clase funcional según la Organización Mundial de la Salud (OMS) de los sujetos con HAP. En ensayos posteriores se encontraron resultados similares.

Se informó que el uso de bosentan se puede asociar con hepatotoxicidad (aparentemente en relación con la dosis; está contraindicado en casos de insuficiencia hepática moderada y grave y se recomiendan controles mensuales de la función hepática), efectos adversos hematológicos (particularmente anemia; se recomiendan controles trimestrales de los niveles de hemoglobina), neurológicos (mareos y cefaleas), cardiovasculares (síncope, angina palpitaciones), respiratorios y gastrointestinales.

El ambrisentan demostró mejorar la capacidad de ejercicio, el índice de disnea de Borg y los niveles de péptido natriurético cerebral en los pacientes con HAP. Además, su uso mejoró la capacidad funcional en los sujetos con HAP, así como el tiempo de progresión de la enfermedad. Se informó que el uso de ambrosentan se asoció con edema periférico (25% de incidencia, principalmente en adultos mayores), varios efectos respiratorios, cardiovasculares, gastrointestinales, neurológicos (cefaleas) y hematológicos (anemia).

El tratamiento de la HAP con macitentan fue evaluado en un único ensayo clínico aleatorizado. En esa investigación, un total de 742 pacientes con HAP se seleccionaron de manera aleatoria para recibir macitentan 3 mg una vez al día, 10 mg una vez al día, o placebo durante un período de tratamiento de 115 semanas. Se informó que su uso se asoció con un descenso en la morbilidad y mortalidad; en cuanto a su tolerabilidad, los pacientes tratados con macitentan presentaron nasofaringitis e infección del tracto respiratorio superior, anemia y cefalea como efectos adversos.

Interacciones

El bosentan es sustrato del sistema enzimático citocromo CYP3A4, y debe ser utilizado con precaución en combinación con cualquier fármaco que actúe como sustrato de este citocromo. El ketoconazol es un inhibidor del CYP3A4 que aumenta la concentración de bosentan al doble. Cuando se utilizan juntos, se recomienda una estrecha vigilancia de la toxicidad de bosentan. Por el contrario, la rifampicina, que es un potente inductor del CYP3A4, puede disminuir la eficacia de bosentan. Se demostró que la rifampicina disminuye la concentración de bosentan en un 58% después 7 días.

A su vez, el bosentan es un inductor del CYP3A4, por lo que puede disminuir la concentración sistémica de cualquier fármaco que sea un sustrato del CYP3A4. Se observó que el bosentan reduce la concentración plasmática de la simvastatina en un 34% y se recomienda realizar un control del valor del colesterol al utilizar los dos fármacos en combinación.

El ambrisentan se metaboliza a través del CYP3A4 en un grado mucho menor que el bosentan y su concentración en plasma no se afecta por el uso concomitante de fármacos inductores o inhibidores de este citocromo. Sin embargo, se observó un aumento del 35% en la concentración del ambrisentan con el uso combinado con ketoconazol. El ambrisentan se puede utilizar de manera segura con otros sustratos del CYP3A4.

El macitentan es también un sustrato del CYP3A4. El ketoconazol provoca un aumento al doble de su concentración plasmática y reduce la exposición de su metabolito activo en un 26%. La rifampicina disminuye el área bajo la curva (ABC) del macitentan en un 79%, pero no afecta su metabolito activo. Se sugiere evitar la combinación de rifampicina y macitentan.

La warfarina es un sustrato de CYP2C9 que a menudo se indica en pacientes con HAP. El bosentan es un inductor del CYP2C9 y podría disminuir la exposición de warfarina en dosis supraterapéuticas. Sin embargo, no se requiere ajuste de la dosis de warfarina cuando se utiliza bosentan en dosis terapéuticas. El ambrisentan y el macitentan no afectan al CYP2C9, por lo que no tienen efecto sobre la farmacocinética de la warfarina.

La administración concomitante de bosentan y sildenafil resultó en una disminución del 63% en el ABC del sildenafil y un aumento del 50% en el ABC de bosentan. El ambrisentan y el tadalafil, utilizados como tratamiento combinado, no afectan de manera significativa su farmacocinética individual. El tratamiento combinado de macitentan y sildenafil se asoció con una reducción del 15% del ABC del macitentan y un aumento del 15% en el ABC del sildenafil. Sobre la base de estos estudios, no se sugiere ajuste de la dosis de bosentan, ambrisentan o macitentan en los pacientes que también requieren inhibidores de la 5 fosfodiesterasa.

La ciclosporina es un potente inmunosupresor y un sustrato e inhibidor moderado del CYP3A4. Por este motivo tiene interacciones significativas con el bosentan. Cuando se administraron juntamente bosentan y ciclosporina, las concentraciones en sangre de la ciclosporina disminuyeron en un 50% como resultado de la inducción del CYP3A4 por el bosentan. A su vez, las concentraciones plasmáticas de bosentan se incrementaron de tres a cuatro veces en estado de equilibrio; como resultado de estos hallazgos, se contraindica la administración conjunta de estos fármacos. Del mismo modo, el uso concomitante de ciclosporina y ambrisentan aumentó el ABC del ambrisentan en un 121% en el estado de equilibrio pero no se afectó la farmacocinética de la ciclosporina; cuando se utiliza de forma concomitante con ciclosporina, la dosis de ambrisentan debe limitarse a 5 mg al día. El macitentan y la ciclosporina se pueden utilizar juntos de manera segura, dado que no se observó ninguna interacción entre estos fármacos.

El bosentan, el ambrisentan y el macitentan son teratogénicos en experimentos realizados en animales, y sólo deben indicarse a mujeres en edad fértil que están utilizando métodos anticonceptivos confiables. El bosentan disminuye el ABC de la noretisterona y etinilestradiol, probablemente a través de la inducción del CYP3A4. No es necesario ajustar la dosis cuando se utiliza ambrisentan con la anticoncepción hormonal. No se cuenta con datos sobre el efecto de macitentan sobre la farmacocinética de los anticonceptivos hormonales. Sin embargo, no es de esperar una interacción significativa dado que el macitentan no es un inductor del CYP3A4.

Conclusión

Existen 3 fármacos antagonistas del receptor de ET-1 que se encuentran aprobados para el tratamiento de los sujetos con HAP con clase funcional de la OMS II, III, y IV HAP. Tanto los profesionales como los pacientes deben considerar el perfil de efectos adversos, la tolerabilidad y las interacciones farmacológicas potenciales de cada agente.

Las 3 sustancias son bien toleradas en general, con efectos adversos cardíacos leves, respiratorios, neurológicos y gastrointestinales. Los 3 fármacos se asocian con anemia, que suele ser leve. Mientras el bosentan aumenta el riesgo de presentar una alteración en las transaminasas, estos efectos suelen ser autolimitados y pueden no requerir la suspensión del tratamiento. El ambrisentan y el macitentan no se asocian con hepatotoxicidad.

Se deben revisar en forma cuidadosa los otros fármacos que recibe el paciente antes de iniciar el tratamiento con agentes antagonistas del receptor de ET-1, dado que algunas posibles interacciones farmacológicas plantean un riesgo significativo para el individuo.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología