Seguridad y Tolerabilidad del Montelukast en la Población Pediátrica

• AUTOR : Bisgaard H, Skoner D, Noonan G y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Safety and Tolerability of Montelukast in Placebo-Controlled Pediatric Studies and Their Open-Label Extensions
• CITA : Pediatric Pulmonology 44(6):568-579, Jul 2009
• MICRO : El perfil de seguridad clínico y de laboratorio del montelukast fue similar al observado con el placebo o con los tratamientos usuales y no se modificó con el uso a largo plazo.

Introducción

El asma es la enfermedad crónica más común en la edad pediátrica; pero la terapéutica puede diferir entre los niños de corta edad y aquellos en edad escolar o los adolescentes. Algunos de los tratamientos tienen un índice terapéutico estrecho que puede no ser adecuado para los niños de corta edad. Además, muchas terapias nuevas no se han evaluado en ese grupo etario. El montelukast es un antagonista de los receptores de los cisteinil leucotrienos que demostró beneficios clínicos en el tratamiento del asma y la rinitis alérgica en adultos y niños a partir de los 6 meses. Se realizaron diversos estudios en la población pediátrica para evaluar la eficacia y seguridad del montelukast oral. El objetivo de este estudio fue analizar la seguridad del montelukast en la población pediátrica a partir de los estudios a doble ciego, controlados con placebo, sobre asma y rinitis alérgica, así como estudios de extensión de tipo abierto.

Métodos

Se analizaron los resultados del tratamiento en una población de 2 751 niños entre 6 meses y 14 años que participaron en estudios multicéntricos, aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo: cinco fueron de corto plazo y dos de largo plazo; así como de las fases de extensión de tipo abierto de tres de ellos. Estas investigaciones fueron llevadas a cabo por Merck Research Laboratories entre 1995 y 2004, para evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad del montelukast en comparación con placebo o los tratamientos usuales (cromoglicato o nedocromil en aerosol o por nebulización y corticoides por vía inhalatoria o en nebulización) para el tratamiento del asma o la rinitis alérgica en niños sin comorbilidades clínicamente significativas.

Las dosis de montelukast fueron de 4 mg en la forma de gránulos de administración oral para los pacientes entre 6 y 24 meses; de 4 mg como comprimidos masticables para aquellos entre 2 y 5 años, y de 5 mg como comprimidos masticables para los de 6 a 14 años. En todos los ensayos se permitió el uso de agonistas beta de acción rápida a demanda.

En todos los participantes las evaluaciones de seguridad se realizaron al ingreso, durante el estudio y a su finalización, o en el momento de interrupción del tratamiento. Los efectos adversos fueron monitoreados e informados por los investigadores, quienes determinaron su gravedad. Se realizaron estudios de laboratorio para determinaciones hematológicas y bioquímicas.

Resultados

En los diez estudios clínicos participaron 2 751 pacientes. En los siete ensayos a doble ciego, 1 550 niños fueron tratados con montelukast, 1 039 con placebo y 152 con corticoides por vía inhalatoria o en nebulización. En los tres estudios de tipo abierto, 729 pacientes recibieron montelukast y 227 fueron tratados con las terapias usuales. La mayor duración del tratamiento con montelukast fue de 2.8 años, tanto para los niños entre 2 y 5 años y como para aquellos entre 6 y 14 años.

Efectos adversos en los estudios a doble ciego y de corto plazo

Los efectos adversos más frecuentes fueron infecciones del tracto respiratorio superior, empeoramiento del asma y fiebre.

Entre los niños entre 6 y 24 meses con asma persistente no se registraron diferencias significativas entre los efectos adversos más frecuentes (infecciones del tracto respiratorio superior, empeoramiento del asma, fiebre, diarrea, vómitos y otitis media) entre el montelukast y el placebo. Los síntomas tipo gripe se observaron más frecuentemente en el grupo placebo (3.7% contra 0% en el grupo de montelukast). Se comunicaron efectos adversos clínicamente graves en 7 niños (4%) en el grupo de montelukast y en uno del grupo placebo (1.2%).

En los niños entre 2 y 5 años con asma persistente los efectos adversos más comunes fueron el empeoramiento del asma, la fiebre, las infecciones del tracto respiratorio superior, los vómitos y la tos. De ellos, el empeoramiento del asma se observó más frecuentemente en el grupo tratado con placebo (37.7% contra 29.7% de los tratados con montelukast). Se comunicaron reacciones adversas graves en 17 pacientes (3.7%) del grupo de montelukast y en 9 (3.9%) del grupo placebo; 4 de ellas fueron por sobredosis por montelukast pero se recuperaron completamente.

En pacientes entre 6 y 14 años con asma persistente los efectos adversos más comunes fueron infecciones del tracto respiratorio superior, cefaleas, empeoramiento del asma, faringitis y síntomas gripales; sin diferencias entre los grupos de montelukast y placebo. La rinitis alérgica se comunicó más frecuentemente en el grupo placebo (3.7% contra 0% en el grupo de montelukast). En 4 niños tratados con montelukast se observaron reacciones adversas clínicamente graves, pero ninguna se consideró como relacionada con el medicamento.

En el grupo entre 2 y 14 años con rinitis alérgica, los efectos adversos más comunes fueron cefaleas, faringitis, fiebre, infecciones del tracto respiratorio superior y otitis media; sin diferencias entre los grupos de montelukast y placebo. Solo se registró un efecto adverso clínicamente grave en el grupo de montelukast, que no se consideró como relacionado con la medicación.

En todos los estudios a corto plazo a doble ciego, la reacción adversa clínicamente grave más frecuente, independientemente de la causalidad, fue el empeoramiento del asma, en 15 de 1 152 pacientes tratados con montelukast (1.3%) y en 5 de 647 tratados con placebo (0.8%).

Efectos adversos en los estudios a doble ciego y de largo plazo

Los efectos adversos más frecuentes en los pacientes tratados con montelukast fueron las infecciones del tracto respiratorio superior, el empeoramiento del asma y la fiebre.

No se observaron diferencias significativas entre los grupos de montelukast y placebo en los niños entre 2 y 5 años con asma intermitente en las cinco reacciones adversas más frecuentes (empeoramiento del asma, infecciones del tracto respiratorio superior, fiebre, tos y rinitis). Se encontraron diferencias en la aparición de rinitis purulenta y disnea (más frecuentes en el grupo placebo) y urticaria (más común en el grupo de montelukast). En 24 niños (8.6%) tratados con montelukast y en 34 (12.5%) del grupo placebo se registraron reacciones adversas clínicamente graves; en un paciente de cada grupo se consideraron como relacionadas con el tratamiento (sobredosis en el caso del montelukast, con recuperación completa).

En los pacientes entre 6 y 9 años con asma persistente, los efectos adversos más comunes fueron el empeoramiento del asma, la nasofaringitis, la faringitis, las infecciones del tracto respiratorio superior y la fiebre. De ellos, el empeoramiento del asma fue más frecuente en el grupo placebo (50.4%) con respecto al grupo de montelukast (36.7%). Se comunicaron reacciones adversas clínicamente graves en 7 niños tratados con montelukast (5.8%), en 5 que recibieron beclometasona (4.2%) y en 5 del grupo placebo (4.1%); pero ninguno se consideró relacionado con la medicación.

En los ensayos a doble ciego y a largo plazo, el efecto adverso clínicamente grave más común, independientemente de la causalidad fue el empeoramiento del asma en 9 de 398 niños tratados con montelukast (2.3%), en 2 de 119 que recibieron beclometasona (1.7%) y en 17 de 392 del grupo placebo (4.3%).

Estudios de extensión

La incidencia global de efectos adversos en los estudios de tipo abierto fue similar entre los pacientes tratados con montelukast o que recibieron los tratamientos estándar, y comparable a lo observado en los ensayos a doble ciego. Los más frecuentes fueron: infecciones del tracto respiratorio superior, empeoramiento del asma y faringitis.

Las cinco reacciones adversas más frecuentes en los niños entre 6 y 24 meses con asma persistente fueron infecciones del tracto respiratorio superior, empeoramiento del asma, faringitis, otitis media y diarrea, que fueron similares en los grupos de montelukast y de tratamiento usual. Hubo una mayor incidencia de infecciones virales en los que recibieron tratamiento usual (28.1%) con respecto a los tratados con montelukast (10.8%), así como de otitis media y dermatitis de contacto; aunque la incidencia de estos efectos adversos fue baja en ambos grupos. Se registraron reacciones adversas graves en 15 pacientes tratados con montelukast (9.5%) y en uno del grupo de tratamiento usual (3.1%); ninguno se consideró relacionado con la medicación.

En los pacientes entre 2 y 5 años con asma persistente, los efectos adversos más frecuentes fueron el empeoramiento del asma, las infecciones del tracto respiratorio superior, la fiebre, la faringitis y la tos. De ellos, la incidencia de tos fue sustancialmente superior en el grupo de montelukast (26.6%) con respecto al de tratamiento usual (15.3%). En el grupo de tratamiento usual hubo una incidencia más alta de bronquitis (24.2% contra 15.9% del grupo de montelukast) y de afecciones sinusales (9.6% contra 4.4% del grupo de montelukast). Se informaron reacciones adversas clínicamente graves en 38 niños tratados con montelukast (10.4%) y en 15 que recibieron tratamientos usuales (9.6%); en cuatro de los tratados con montelukast la razón fue la sobredosis y la recuperación fue completa.

En el grupo entre 6 y 14 años con asma persistente, los cinco efectos adversos más frecuentes fueron las infecciones del tracto respiratorio superior, el empeoramiento del asma, las cefaleas, la faringitis y la sinusitis; sin diferencias significativas entre el montelukast y los tratamientos usuales. Se registraron reacciones adversas clínicamente graves en 16 pacientes del grupo de montelukast (7.7%) y en uno tratado con corticoides inhalatorios o por nebulización (2.6%); ninguno se consideró como relacionado con la medicación.

En los estudios de extensión, el efecto adverso clínicamente grave más común, independientemente de la causalidad, fue el empeoramiento del asma (26 de 729 pacientes, 3.6% en el grupo de montelukast y 9 de 227, 4% del grupo de tratamiento usual).

Parámetros de laboratorio

No se registraron diferencias significativas en la incidencia de elevación de las transaminasas luego del inicio de los tratamientos, tanto en los ensayos a doble ciego como de tipo abierto; sin diferencias entre los grupos.

Discusión y conclusión

Los datos de 2 751 niños entre 6 meses y 14 años con asma intermitente y persistente y rinitis alérgica, incorporados en siete estudios a doble ciego y controlados por placebo y en tres de extensión de tipo abierto seguidos hasta 34 meses, demuestran que el montelukast oral fue generalmente bien tolerado, con un perfil de seguridad similar al del placebo y al de los tratamientos usuales. Los efectos adversos más frecuentes fueron las infecciones del tracto respiratorio superior, el empeoramiento del asma, la faringitis y la fiebre, que fueron informados para todos los grupos (placebo, tratamientos usuales y montelukast) y en casi todos los ensayos. Los efectos adversos clínicos y de laboratorio no difirieron entre los pacientes tratados con montelukast, placebo o los tratamientos usuales. Los datos se seguridad de estos estudios concuerdan con lo informado previamente y destacan el buen perfil de seguridad del montelukast en la población pediátrica.

Especialidad: Bibliografía - Neumonología - Pediatría