Seguridad y Tolerabilidad del Uso de Desvenlafaxina en el Tratamiento de la Depresión Mayor

• AUTOR : Clayton AH, Kornstein SG, Tourian KA y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : An Integrated Analysis of the Safety and Tolerability of Desvenlafaxine Compared with Placebo in the Treatment of Major Depressive Disorder
• CITA : CNS Spectrums 14(4):183-195, Abr 2009
• MICRO : El tratamiento de la depresión mayor con desvenlafaxina en dosis de 50 mg a 400 mg por día es bien tolerado y seguro a corto plazo. El efecto adverso más frecuente son las náuseas transitorias, y la principal causa de abandono de la terapia. No se detectó diferencia en la interrupción por efectos adversos entre los grupos placebo y los que recibieron 50 mg/día del fármaco.

Introducción y método

La desvenlafaxina es un inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina indicado para el tratamiento de la depresión mayor que, en varios estudios que evaluaron su uso en el corto plazo, demostró eficacia en comparación con placebo.

El presente estudio evaluó la seguridad y tolerabilidad de este fármaco utilizando información de 9 estudios a corto plazo (8 semanas), aleatorizados, a doble ciego, controlados con placebo, en pacientes con depresión mayor.

La edad de los pacientes incluidos en todos los estudios fue de 18 años o más. Todos ellos presentaban criterios de depresión mayor según la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV) desde hacía al menos 30 días. En 6 de los ensayos, el puntaje en la Hamilton Depression Rating Scale de los pacientes debía ser al menos de 20, mientras que en 2 debía ser de 22 o más y, en uno de los ensayos, el puntaje en la Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale debía ser > 24. Fueron excluidos los individuos con diagnóstico de bipolaridad o depresión psicótica o anomalías clínicas relevantes en los exámenes físicos o los electrocardiogramas utilizados como selección.

Las dosis empleadas de desvenlafaxina en los estudios fueron de 50, 100, 200 y 400 mg/día en forma fija o bien dosis flexibles de 100 a 200 mg/día o de 200 a 400 mg/día. Se evaluó la seguridad y la tolerabilidad del fármaco mediante el seguimiento del peso, los signos vitales, los efectos adversos relacionados con el tratamiento y el abandono debido a éstos, en las semanas 1, 2, 3, 4, 6 y 8. Asimismo, se registraron los efectos adversos que aparecieron luego de la finalización del ensayo. Se efectuaron exámenes físicos, pruebas de laboratorio y electrocardiogramas al inicio y a la finalización de los ensayos.

Resultados

La muestra sobre la cual se evaluó la seguridad de la desvenlafaxina fue de 2 950 pacientes, de los cuales 1 116 recibieron placebo. El 64% de los sujetos incluidos en el grupo placebo y el 61% de los pacientes tratados con desvenlafaxina fueron mujeres; el 81% del grupo placebo y el 82% del grupo tratado con el fármaco fueron caucásicos. La media de la duración del episodio depresivo al momento del ensayo fue de 17 meses en el grupo tratado con desvenlafaxina y de 18 meses en el grupo placebo. Un total de 415 sujetos tratados con el agente (22.6%) y 176 participantes de los grupos control (15.8%) abandonaron los ensayos; la causa más frecuente entre los primeros fue la aparición de efectos adversos (11.8%, en comparación con 3.4% de los sujetos incluidos en los grupos placebo).

Se registraron efectos adversos relacionados con el tratamiento en el 86.3% de los individuos que recibieron desvenlafaxina, en comparación con el 74.5% de los sujetos asignados a placebo. En el primer grupo, los efectos adversos más frecuentes fueron náuseas, sequedad bucal, hiperhidrosis, mareos, insomnio, constipación, somnolencia, anorexia, fatiga, disfunción eréctil, vómitos y temblores. Las náuseas fueron el efecto adverso más frecuente, presente en el 31.9% de los individuos tratados con desvenlafaxina y en el 10.5% de quienes recibieron placebo, además del responsable del 4% de los casos de abandono del estudio en los primeros. La mayor incidencia de este efecto adverso se observó en la primera semana de tratamiento, en la que se produjo la mayor tasa de abandono de la terapia por efectos adversos, con un efecto dependiente de la dosis. La incidencia de náuseas fue del 22% en quienes recibieron 50 mg/día de desvenlafaxina y del 41% para las dosis de 400 mg/día, en comparación con 10% del grupo placebo.

Se produjo un fallecimiento por suicidio en un individuo que recibió desvenlafaxina durante sólo 5 días, antes de la primera visita de control y sin que se hubiera podido constatar que había recibido el fármaco. Se detectaron intentos de suicidio en 3 pacientes tratados con desvenlafaxina y en 1 que recibió placebo; además, tuvieron ideaciones suicidas 5 y 3 sujetos, respectivamente, sin diferencias significativas entre las cohortes. Se identificaron 21 casos de efectos adversos graves, que incluyeron el suicidio y los intentos de suicidio, episodios de ansiedad, anomalías menstruales, anemia, gastroenteritis, colecistitis, hipotensión, mareos, empeoramiento de la depresión y alteraciones en el hepatograma.

Las tasas de aparición de efectos adversos durante la etapa de reducción del tratamiento fueron del 27% en el grupo placebo y del 40%, en promedio, entre los sujetos tratados con desvenlafaxina. Los más frecuentes en estos últimos fueron las náuseas y los mareos, sin efecto dependiente de la dosis; cuando se analizaron los grupos que utilizaron dosis flexibles, el único efecto adverso que se observó en > 5% de los sujetos tratados con desvenlafaxina fueron las cefaleas.

En promedio, en los pacientes tratados con el agente se detectaron aumentos leves, pero significativos (p < 0.001), en la presión arterial sistólica y diastólica y la frecuencia del pulso en la última evaluación, en comparación con la primera con todas las dosis fijas (excepto el pulso en el grupo que recibió 200 mg/día), y en comparación con placebo en todas las dosis (p < 0.015), a excepción de la dosis de 50 mg/día, que no produjo cambios luego de 8 semanas. Los aumentos en la presión arterial fueron, en general, dependientes de la dosis, especialmente en cuanto a la presión diastólica; en dosis de 50 mg/día, el incremento fue significativamente menor que en dosis de 200 mg/día o 400 mg/día (p < 0.033). Menos del 1% de los cambios en estos parámetros fueron considerados clínicamente importantes, sin diferencias significativas con los grupos placebo.

Se observó que, en promedio, en los grupos tratados con el fármaco se produjo descenso de peso, leve pero significativo, dependiente de la dosis, entre el inicio y el final del tratamiento, en comparación con un incremento leve en los grupos placebo (p < 0.001).

Los pacientes que recibieron desvenlafaxina tuvieron, en promedio, incrementos significativos en los valores de ALT, AST, GGT y FAL, en comparación con placebo, al finalizar el tratamiento (p < 0.017), mientras que los valores medios de bilirrubina fueron significativamente menores en los primeros (p < 0.001). Las variaciones observadas fueron dependientes de la dosis. El porcentaje de individuos con cambios clínicamente importantes fue similar en ambos grupos (1% de los sujetos que recibieron desvenlafaxina y 2% de los grupos placebo), sin depender de la dosis; no se detectaron casos de insuficiencia hepática.

En cuanto al perfil lipídico, se observó una alteración en los valores del colesterol total, el colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad, el nivel de triglicéridos y el colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad en los grupos tratados con desvenlafaxina, en comparación con placebo, al finalizar el estudio (p < 0.001), con una mayor tasa de cambios clínicamente importantes en los primeros tres parámetros en los pacientes tratados con el fármaco. El efecto sobre el colesterol total fue dependiente de la dosis.

En el 6% de los sujetos que recibieron desvenlafaxina y en el 4% de los grupos placebo se detectó proteinuria, generalmente transitoria, fenómeno que fue clínicamente relevante en el 2% contra 0.4% de los casos, respectivamente (p < 0.001).

Las tasas de proteinuria fueron mayores en todos los grupos tratados con desvenlafaxina, excepto en los sujetos que recibieron 200 mg/día, en comparación con placebo.

En cuanto a la evaluación electrocardiográfica, al finalizar el tratamiento se detectó, en promedio, un acortamiento del intervalo PR en los pacientes que recibieron desvenlafaxina (correspondiente al aumento de la frecuencia de pulso), en comparación con placebo (p < 0.001), para todas las dosis utilizadas (p < 0.029) y, en general, dependiente de la dosis. No se observaron cambios en el intervalo QRS del inicio al final del tratamiento, excepto en el grupo que recibió 400 mg/día, en el que fue más corto, en comparación con placebo y con las otras dosis utilizadas (p < 0.006). Se observó una prolongación pequeña, pero significativa, en todos los grupos tratados con desvenlafaxina en comparación con la primera evaluación y con placebo en la media del intervalo QT corregido según la fórmula de Bazett. No se detectaron cambios clínicamente importantes en los electrocardiogramas realizados en los grupos placebo, pero sí hubo 7 casos con repercusión clínica entre los pacientes que recibieron el fármaco.

Discusión y conclusión

El presente estudio, realizado con ensayos a corto plazo (8 semanas), demostró que el tratamiento de la depresión mayor con desvenlafaxina en dosis de 50 mg/día a 400 mg/día fue, en general, seguro y bien tolerado. Los efectos adversos más frecuentes, e incluso los graves, fueron similares a los informados previamente para otros inhibidores de este tipo, y las náuseas, que fueron el efecto adverso más frecuente y la principal causa de abandono de los estudios, se redujeron luego de la primera semana de tratamiento. El riesgo de suicidio no aumentó con el uso de desvenlafaxina. Los efectos adversos asociados con la suspensión del tratamiento fueron más frecuentes en los grupos tratados con el agente respecto de los participantes que recibieron placebo, a excepción de aquellos tratados con 50 mg/día del fármaco.

Los cambios clínicamente importantes, en cuanto a signos vitales, determinaciones de laboratorio o electrocardiograma fueron poco frecuentes durante el tratamiento en todas las dosis evaluadas; además, no se detectaron casos de insuficiencia hepática o renal. En menos del 1% de los pacientes tratados con desvenlafaxina se observaron cambios clínicamente importantes en los niveles de lípidos. Los hallazgos patológicos en el electrocardiograma fueron también escasos. Se detectó un aumento en la presión arterial y la frecuencia de pulso en los sujetos que recibieron el fármaco, en forma dependiente de la dosis, pero no hubo diferencias significativas en comparación con placebo cuando se evaluó la presencia de cambios clínicamente importantes (2% contra 1%).

Ref : PSIQ, ALFAXIN.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría