Señalización del Factor Transformador de Crecimiento en la Hipertensión Arterial Pulmonar y en la Esclerosis Sistémica Progresiva

• AUTOR : Hatton N, Frech T, Markewitz B y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Transforming Growth Factor Signalling: A Common Pathway in Pulmonary Arterial Hypertension and Systemic Sclerosis
• CITA : International Journal of Clinical Practice 65(172):35-43, Ago 2011
• MICRO : La patogénesis de la hipertensión arterial pulmonar hereditaria y la esclerosis sistémica progresiva se ha asociada con predisposición genética y factores epigenéticos. La vía de señalización del factor transformador de crecimiento beta también se ha involucrado en la aparición de estas afecciones.

Hipertensión arterial pulmonar

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es un conjunto de condiciones clínicas poco frecuentes, que se caracteriza por la presencia de hipertensión pulmonar precapilar. La HAP se subdivide en otras categorías, que incluyen la HAP idiopática y la HAP hereditaria. Frecuentemente, el diagnóstico de HAP se sospecha por los hallazgos de un ecocardiograma; sin embargo, el estudio diagnóstico de referencia es el cateterismo cardíaco derecho. Actualmente, la HAP se define ante un valor de presión arterial pulmonar promedio > 25 mm Hg, presión capilar pulmonar, presión auricular izquierda o presión diastólica final del ventrículo izquierdo < 15 mm Hg, además de resistencia vascular pulmonar > 3 unidades Wood.

La historia natural de la HAP no tratada incluye el aumento gradual de la resistencia vascular pulmonar y de la presión arterial pulmonar promedio, lo que conduce al agravamiento de la disnea y a la muerte por insuficiencia ventricular derecha progresiva -con una expectativa de vida promedio de 2.8 años- o por arritmias. Estos cambios clínicos progresivos son consecuencia del remodelado vascular y de las lesiones vasculares características que consisten en el aumento del engrosamiento de la capa media (por la hipertrofia e hiperplasia) y de la íntima de las arterias, oclusión de las arteriolas pulmonares y las lesiones plexiformes. Estos cambios histológicos se acompañan de disrupciones fisiopatológicas en las células endoteliales, las células del músculo liso vascular y la función de los fibroblastos, que resulta en desequilibrios en el tono vascular pulmonar -que favorece la vasoconstricción-, en la renovación celular -que induce la proliferación- y en la actividad coagulante, que favorece la trombosis y la liberación de autoanticuerpos y mensajeros proinflamatorios.

La HAP asociada con las enfermedades del tejido conectivo es un grupo clínico amplio, que incluye la esclerosis sistémica progresiva (ESP), el lupus eritematoso sistémico y la artritis reumatoidea, entre otras. Algunos estudios recientes sugirieron una prevalencia de HAP en la ESP de hasta el 38%, en tanto que los trabajos efectuados de autopsias proponen que es una de las causas más frecuentes de mortalidad en esta enfermedad.

Componente genético en la HAP y la HAP idiopática

Los registros de la HAP sugieren que entre el 2.7% y el 6% de los casos de HAP tienen un componente familiar. En los pacientes con HAP hereditaria con antecedentes familiares de hipertensión pulmonar, las mutaciones en el gen que codifica el receptor tipo 2 de la proteína morfogenética del hueso (BMPR2) fueron identificadas en el 70% de los casos y se transmiten de forma autosómica dominante. Algunos estudios sugieren que el riesgo de presentar HAP en los sujetos portadores de las mutaciones asociadas con la enfermedad es del 10% al 20%. La penetrancia incompleta sugiere una interacción entre la predisposición genética y un factor epigenético o factores que finalmente conducen a la expresión fenotípica. También se han descrito algunos factores ambientales que podrían desencadenar la HAP, como el uso de anorexígenos, las metanfetaminas y el envenenamiento por aceite tóxico de canola.

Componente genético en la ESP

La aparición de ESP involucra predisposición genética y un segundo componente, que puede ser un factor ambiental que interviene en la evolución de la enfermedad. La ESP tiene gran variación geográfica, con amplias diferencias en la prevalencia, que va de 489 casos por millón en Italia a 7 casos por millón en Japón. Diversos agentes químicos, infecciosos y físicos han sido involucrados en la ESP; sin embargo, la relación aún no se ha demostrado. Los factores que alteran la función inmune son importantes para las interacciones entre el huésped y el ambiente y se ha sugerido que cumplen un papel en la vasculopatía y en los aspectos fibróticos de las enfermedades del tejido conectivo.

También se ha propuesto que existe un componente genético en la patogénesis de la ESP. Dos estudios de agregación familiar informaron riesgo de ESP del 1% a al 1.6% en familiares de primer grado, que es claramente más elevado que la prevalencia del 0.026% de esta enfermedad en la población general. Recientemente, los autores mostraron que el riesgo poblacional atribuible, una medida de la predisposición familiar a la ESP, sería del 8% y que existe aumento en la heredabilidad de la vasculopatía, la fibrosis y las enfermedades autoinmunes en las familias con ESP. Se han realizado estudios para evaluar los riesgos genéticos en todos los componentes de la ESP (fibrosis, alteraciones del sistema inmunitario y vasculopatía). Las alteraciones en la vía fibrótica incluyen un polimorfismo en la región promotora del gen del factor de crecimiento del tejido conectivo. También se han involucrado otros genes en las alteraciones del sistema inmunitario y la vasculopatía, como el STAT-4, el complejo mayor de histocompatibilidad, la proteína 4 asociada con los linfocitos T citotóxicos, el factor de necrosis tumoral y la endoglina, la oxido nítrico sintasa y el factor de crecimiento del endotelio vascular, respectivamente.

Señalización del factor transformador de crecimiento beta en la ESP

El factor transformador de crecimiento beta (TGF-beta) regula diversos procesos celulares, como la proliferación, la diferenciación, la apoptosis y la migración celular. La respuesta a este factor es muy variable y específica para cada célula. Además, mantiene la homeostasis inmune, ya que inhibe la proliferación, la diferenciación y la activación de las células del sistema inmunitario. En las células epiteliales, la señalización de este factor causa el arresto del ciclo celular y la apoptosis. La señalización del TGF-beta está mediada por una superfamilia de receptores, entre los que se incluye el BMPR2. La señalización por esta vía es altamente variable y depende de la combinación de los receptores involucrados. Cuando el TGF-beta se une a su receptor, éste fosforila los factores de trascripción Smad, que modulan la expresión de una gran cantidad de genes.

La ESP es una enfermedad compleja que se caracteriza por daño microvascular, infiltración de células mononucleares y fibrosis progresiva. Cada vez mayor cantidad de resultados indica que el TGF-beta desempeña un papel clave en la aparición de esta enfermedad. La aparición de mutaciones funcionales en la vía de señalización del TGF-beta se ha asociada con fibrosis progresiva en modelos en animales. Por su parte, las biopsias de pacientes con ESP han revelado una sobreexpresión de genes dependientes del TGF-beta. Asimismo, se ha descrito el aumento del receptor tipo I del TGF-beta junto con la activación de la vía de señalización de los factores Smad. La activación y la falta de inhibición de la vía del TGF-beta parecerían culminar en fibrosis.

Señalización del TGF-beta en la HAP

La vía de señalización del TGF-beta ha sido involucrada en la HAP, ya que se ha identificado una mutación en el BMPR2. Las proteínas morfogenéticas óseas pueden influenciar la proliferación, la migración, la diferenciación y la apoptosis celular, así como también el depósito y la secreción de la matriz extracelular. Alguno de estos procesos, o todos ellos, pueden estar alterados en la HAP y la ESP. Se considera que la activación de la vía del BMPR2 en la circulación pulmonar conduce a la inhibición de la proliferación celular, especialmente de las células del músculo liso de las arterias pulmonares. El mecanismo relacionado con la inhibición de la proliferación aún no se ha dilucidado, si bien la estimulación del TGF-beta en las células epiteliales y las células del músculo liso vascular induce el arresto del ciclo celular. Los autores postulan que las mutaciones en el BMPR2 podrían resultar en la señalización defectuosa de los factores Smad y en la incapacidad de regular el arresto del ciclo celular. El efecto consiguiente sería la proliferación descontrolada de las células del músculo liso vascular, como ocurre en la HAP.

Conclusión

La ESP y la HAP compartirían una vía patogénica que involucra la señalización de la superfamilia del TGF-beta, que compromete un gran número de ligandos, receptores, correceptores, moléculas de señalización citoplasmáticas y genes blanco. Los tipos celulares, junto con el microambiente, dictan la respuesta celular a la unión del ligando.

La HAP hereditaria está vinculada con un BMPR2 defectuoso, que disminuiría la señalización del TGF-beta y los factores Smad, lo que resulta en la proliferación de las células del músculo liso vascular. Por otro lado, la ESP se asocia con el aumento desregulado en la vía de señalización del TGF-beta, lo que resulta en la proliferación de los fibroblastos. La aparente contradicción de una señalización aumentada del TGF-beta en la ESP y de una señalización disminuida en la HAP hereditaria, lo que conduce a la proliferación celular y a la HAP, puede ser potencialmente explicada por los distintos tipos celulares involucrados, la variabilidad en los correceptores y los cofactores específicos del TGF-beta que median la transcripción génica. A pesar de la existencia de esta vía común y una mutación conocida en la HAP, no se ha encontrado una mutación genética obvia en la ESP. Según los investigadores, se requieren más investigaciones para esclarecer el vínculo entra la HAP y la ESP.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica