Sinergismo entre la Codeína y el Diclofenac frente a los Efectos Antinociceptivos en Ratas

• TITULO : Sinergismo entre la Codeína y el Diclofenac frente a los Efectos Antinociceptivos en Ratas
• AUTOR : Jiménez-Andrade J, Ortiz M, Castarieda-Hernández G y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Synergistic Effects Between Codeine and Diclofenac After Local, Spinal and Systemic Administration
• CITA : Pharmacology Biochemistry and Behavior 76(3-4): 463-471, Dic 2003
• MICRO : La codeína y el diclofenac tuvieron efectos antinociceptivos luego de la administración periférica, intratecal y sistémica en la prueba de la formalina en ratas. Se comprobó la presencia de una interacción sinérgica funcional significativa entre ambos fármacos.

Introducción

En la práctica clínica es común la utilización de combinaciones de antiinflamatorios no esteroides (AINE) con opioides a fin de reducir los requerimientos de estos últimos y de mejorar la analgesia sin aumentar los efectos adversos. En diversos estudios clínicos se comprobó un descenso del 20% al 50% en los requerimientos de opioides cuando se agrega un AINE, y en los ensayos experimentales se encontró un sinergismo entre la morfina intravenosa y el diclofenac. En los estudios de dolor neuropático o de nocicepción visceral, o en las pruebas de la formalina también se observó un sinergismo significativo entre la morfina y el ketorolac, y entre el ácido acetilsalicílico y la morfina, así como un incremento de los efectos antinociceptivos de la morfina con la administración local de dipirona. No obstante, hay pocos datos que permitan establecer una base racional acerca de los posibles beneficios de las combinaciones de AINE y opioides en la práctica clínica. La presente investigación se diseñó para evaluar la interacción antinociceptiva entre la codeína y el diclofenac a nivel local, intratecal y sistémico, y su posible efecto sinérgico por análisis isobolográfico en la prueba de la formalina en ratas. La codeína se utiliza en el tratamiento del dolor posoperatorio, sola o en combinación con paracetamol, pero diversos estudios indicaron que la adición de este último no mejora el control del dolor y afecta la tolerabilidad. Hay datos controvertidos acerca de los beneficios en cuanto a la optimización del efecto analgésico con la combinación de diclofenac y codeína.

Métodos

Para la investigación se utilizaron ratas macho Wistar de entre 6 y 7 semanas de vida. Para evaluar el efecto de la admnistración periférica, las ratas recibieron una inyección subcutánea en la superficie dorsal de la pata trasera derecha de vehículo, o dosis crecientes de codeína, diclofenac o la combinación de ambos en la misma pata, 20 minutos antes de la inyección de formalina; para evaluar si el efecto antinociceptivo se debió a la acción local, la formalina se administró en la pata contralateral. Para evaluar el efecto de la administración intratecal, se procedió a la inyección intratecal de los animales con dosis crecientes de codeína, diclofenac o ambos combinados, 20 minutos antes de la inyección de formalina. Por último, para evaluar el efecto de la administración por vía oral, las ratas también recibieron dosis crecientes de codeína, diclofenac o ambos combinados por vía oral antes de la inyección de formalina. Para todas las vías de administración las dosis se seleccionaron sobre la base de estudios previos. El observador desconocía la asignación terapéutica. Se evaluó la aparición de posibles efectos adversos en los 3 grupos de animales.

Los resultados se presentaron como media ± error estándar de la media por lo menos para 6 animales por grupo. Se calculó el porcentaje de antinocicepción y las curvas de dosis-respuesta, y se determinó el efecto sinérgico entre la codeína y el diclofenac mediante un análisis isobolográfico. Los datos de dosis-respuesta se evaluaron mediante análisis de la varianza (ANOVA) de una vía, con la comparación post-hoc de Dunnet. A partir de las curvas de dosis-respuesta para cada agente individual, se determinó la dosis que produjo un 50% del efecto (DE50), pero dado que con el diclofenac no se logró una respuesta del 50%, se estimó la dosis que produjo el 30% del efecto antinociceptivo máximo (DE30). Las dosis de la combinación de codeína y diclofenac se prepararon en diluciones en una relación de dosis fijas con respecto a los valores de ED30 para cada agente individual. Un valor de ED30 durante los experimentos significativamente inferior al valor teórico aditivo de ED30 se consideró indicativo de una interacción sinérgica entre la codeína y el diclofenac. Se consideró significativo un valor de p inferior a 0.05.

Resultados

La inyección subcutánea de formalina en la pata trasera de las ratas produjo el patrón típico de encogimiento ante el dolor. Tanto la codeína como el diclofenac produjeron un efecto antinociceptivo dependiente de la dosis en las 3 vías de administración. En ningún grupo, tanto en los activos como en los de control y con las diferentes vías de administración, se encontraron diferencias en los reflejos determinados antes y después de los tratamientos.

El análisis isobolográfico demostró una interacción sinérgica entre la codeína y el diclofenac después de la administración periférica, intratecal y oral. Hubo un incremento de 2 veces en la potencia con la administración oral, 3 veces con la administración intratecal y casi 4 veces con la vía sistémica.

Discusión y conclusión

Esta investigación demostró que la administración de codeína por vía periférica, intratecal y oral produjo efectos antinociceptivos dependientes de la dosis en la prueba de la formalina. Los efectos antinociceptivos de la codeína se demostraron en los modelos de dolor térmico en animales y en la hiperalgesia inducida por las prostaglandinas. También, en concordancia con estudios previos, el presente corrobora los efectos antinociceptivos de la codeína luego de la administración periférica, intratecal o sistémica en diversos modelos de dolor. La codeína es un profármaco de la morfina y se cree que sus acciones antinociceptivas se deben a la activación de los receptores opioides. Además, también en modelos con animales y en seres humanos, se comprobaron los efectos antinociceptivos del diclofenac por vía periférica y sistémica. En este ensayo, la administración de diclofenac por ambas vías produjo efectos antinociceptivos relacionados con la dosis en la prueba de la formalina, resultados congruentes con la participación significativa de un componente periférico en su mecanismo de acción. Sin embargo, también se demostró que el diclofenac puede producir antinocicepción por vía intratecal, dato que indica que puede reducir la sensibilización inducida por las prostaglandinas en las neuronas aferentes primarias y en la médula espinal, aunque no puede excluirse la participación de otros mecanismos.

Esta investigación demostró una interacción sinérgica significativa por análisis isobolográfico entre la codeína y el diclofenac a nivel periférico, sistémico e intratecal, y confirma los experimentos previos que mostraron que la administración concomitante de opioides y AINE en las ratas produce un incremento en los efectos antinociceptivos periféricos, intratecales y sistémicos en comparación con su administración por separado. No está claro el mecanismo subyacente al sinergismo entre la codeína y el diclofenac, pero es probable que obedezca a una interacción farmacodinámica. El mecanismo del sinergismo puede deberse a los diferentes mecanismos de acción del diclofenac y de la codeína, y a los múltiples mecanismos de acción antinociceptiva de ambos fármacos. El diclofenac muestra mecanismos adicionales a la inhibición no selectiva de la ciclooxigenasa que podrían explicar su efecto antinociceptivo, como la activación del sistema inhibitorio descendente serotoninérgico, la reducción de las acciones pronociceptivas del glutamato en la médula espinal, la activación de los receptores adrenérgicos alfa-2 en niveles espinales y supraespinales, y la activación de los canales de potasio. El diclofenac también aumenta los niveles hipotalámicos de las p-endorfinas y, cuando se administra junto con la codeína, es posible que incremente la actividad del sistema opioide. La antinocicepción debida a la codeína es consecuencia de la activación de los receptores opioides por la morfina o por la codeína, aunque no puede descartarse la existencia de otros mecanismos.

En conclusión, la codeína y el diclofenac tuvieron efectos antinociceptivos luego de la administración periférica, intratecal y sistémica en la prueba de la formalina en ratas. Se observó una interacción sinérgica funcional significativa entre ambos fármacos a diferentes niveles de transmisión del dolor. Se necesitan más investigaciones acerca del valor terapéutico de esta interacción.

Especialidad: Bibliografía - Tratamiento del dolor