Sistema Renina-Angiotensina y Neuroprotección en Pacientes Hipertensos

• TITULO : Sistema Renina-Angiotensina y Neuroprotección en Pacientes Hipertensos
• AUTOR : Kizer J, Dahlof B, Devereux R y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Stroke Reduction in Hypertensive Adults with Cardiac Hypertrophy Randomized to Losartan Versus Atenolol: The Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension Study
• CITA : Hypertension 45(1):46-52, Ene 2005
• MICRO : La hipertensión es un factor de riesgo para el accidente cerebrovascular. Este estudio clínico comparó la terapia con losartán respecto de la administración de atenolol en pacientes de alto riesgo.

Introducción

El accidente cerebrovascular (ACV) es la segunda enfermedad causante de discapacidad y mortalidad en todo el mundo. La mortalidad es de aproximadamente el 20% en los 6 meses posteriores a presentarlo. La hipertensión es uno de los factores de riesgo que predisponen a presentar un ACV, uno de los más importantes entre los pacientes mayores, aunque en general se reconoce más como factor de riesgo para el infarto de miocardio.

Los regímenes basados en diuréticos tiazídicos o beta bloqueantes demostraron ser eficaces para reducir el riesgo de presentar estos episodios en pacientes con valores altos de presión arterial. En particular, el losartán, un antagonista del receptor de angiotensina II, mostró alta eficacia.

Este estudio evaluó si los beneficios del losartán se extienden a diversos subtipos de ACV y al déficit neurológico resultante. Además, exploró los beneficios respecto de distintas condiciones iniciales en la población en estudio y evaluó las consecuencias para la salud pública de establecer la terapia con esta droga en distintos subgrupos de alto riesgo.

Metodología

Se diseñó un estudio aleatorizado, multicéntrico, a doble ciego y controlado que incorporó a pacientes de 55 a 80 años, con hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda (HVI) demostrada por electrocardiograma. Se excluyeron aquellos con hipertensión secundaria, infarto de miocardio o ACV en los 6 meses previos, angina con requerimiento de beta bloqueantes o bloqueantes de los canales de calcio, antecedentes de insuficiencia renal o hepática, insuficiencia cardiaca con fracción de eyección de 40% o menos, y monorrenos. Los participantes fueron aleatorizados a recibir esquemas terapéuticos basados en losartán o atenolol. Se realizó un seguimiento a intervalos regulares y las drogas se titularon para lograr una presión arterial menor de 140/90 mm Hg. Los resultados del electrocardiograma se evaluaron en búsqueda de signos de HVI.

El ACV se definió como un déficit neurológico de origen vascular, con una duración de más de 24 horas o hasta el fallecimiento.

Se estableció que el ACV era isquémico ante la ausencia de sangrado intracraneal primario; además, esta enfermedad se clasificó de acuerdo con su naturaleza embólica o aterotrombótica. La presencia de trombos definió el primero y su ausencia, el segundo. Cuando no pudo establecerse la etiología, los ACV se clasificaron como «otros».

Se analizaron las variables categóricas y continuas con la prueba de chi al cuadrado y de Student, respectivamente. Para evaluar las diferencias, sin ajustar durante el período de seguimiento, y para ajustar de acuerdo con las condiciones iniciales, se realizaron modelos de riesgo proporcionales de Cox.

Resultados

Se incorporaron 9193 pacientes con una edad promedio de 66.9 ± 7.0 años. El 54% fueron mujeres; el 92%, blancos, el 6% negros y el resto, de otras etnias. La presión arterial sistólica y diastólica inicial fue de 174.4 ± 14.3 y 97.8 ± 8.9 mm Hg, respectivamente. El índice de masa corporal promedio fue de 28.0 ± 4.8 kg/m2. La relación colesterol total:colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad fue de 4.3 ± 1.4. El 16% de los pacientes fumaba, el 13% presentaba diabetes mellitus y el 14% tenía hipertensión arterial sistólica. El 25% de los participantes tenía antecedentes de enfermedad vascular: el 16% de enfermedad coronaria, el 8% de ACV y el 6%, de enfermedad vascular periférica. El 4% de los participantes tenía fibrilación atrial al momento de ser evaluados por primera vez.

Los pacientes fueron asignados a tratamiento con losartán o atenolol durante un seguimiento promedio de 4.8 años, con hidroclorotiazida como terapia suplementaria. El 23.6% y 23.1% de los pacientes tratados con losartán y atenolol, respectivamente, recibieron tratamiento antiplaquetario o anticoagulante al inicio del estudio y estos porcentajes se incrementaron a 36.4% y 37.0%, en el mismo orden, a su conclusión.

La reducción de la presión arterial promedio, diastólica y sistólica, se observó en ambas ramas del estudio. La presión arterial sistólica en reposo se redujo 30.2 mm Hg en los pacientes tratados con losartán y 29.1 mm Hg en los sujetos asignados a atenolol al final del seguimiento (p = 0.017, ± 1 mm Hg). Para la presión arterial diastólica, los valores respectivos fueron de 16.6 mm Hg y 16.8 mm Hg (p > 0.20). La presión arterial promedio al final del seguimiento fue de 144.1/81.3 mm Hg y 145.4/80.9 mm Hg, en ese orden. El 50% de los pacientes tratados con losartán y el 47% de los que recibieron atenolol lograron un valor de presión arterial sistólica menor de 140 mm Hg, en tanto que el 87% de los sujetos de primer grupo y el 89% de los participantes del segundo grupo lograron un valor de presión arterial diastólica menor de 90 mm Hg.

Se detectaron 541 incidentes relacionados con ACV; la mayoría se diagnosticó por signos y síntomas y estudios por imágenes (88.9% y 78.7%, respectivamente). Un total de 395 casos (73%) fue de naturaleza isquémica aterotrombótica; otros 81 (15%) de naturaleza isquémica embólica; en tanto que 55 (10.2%) fueron hemorrágicos. Diez (1.8%) se clasificaron en la categoría «otros». Setenta y seis casos (14%) fueron fatales. El 55% de los pacientes tuvo fibrilación atrial al momento de empezar el estudio o durante el transcurso de este. Setenta y dos pacientes (13.3%) tuvieron ACV recurrentes.

Los beneficios sobre la reducción del riesgo de ACV fueron estadísticamente significativos para el losartán; estos beneficios fueron superiores en el ACV isquémico aterotrombótico. También se redujeron los casos fatales. Los cocientes de riesgo para el ACV hemorrágico y embólico asociado con losartán fueron similares a los de cualquier otro tipo de ACV, aunque no resultaron significativos.

Si bien el tratamiento antiplaquetario y anticoagulante administrado durante los 30 días posteriores al primer ACV fue similar entre ambos grupos de estudio (78%), el riesgo de presentar un segundo episodio fue significativamente menor en los pacientes tratados con losartán (p = 0.017). Además, este grupo tuvo significativamente menor cantidad de déficit neurológico; esto se debió a una tasa menor de eventos en esta rama, y no a la reducción en la gravedad, ya que el promedio de déficits por ACV no fue sustancialmente distinto (3 en cada grupo; p = 0.68).

No se observaron diferencias entre los grupos, excepto por la edad y la etnia: los beneficios fueron significativos para los pacientes blancos, mayores de 65 años. No se informaron beneficios en pacientes jóvenes y en sujetos negros. De hecho, en esta última población, el losartán se asoció con el incremento significativo en la incidencia de ACV en comparación con el atenolol (cociente de riesgo: 1.99; intervalo de confianza del 95%: 1.00 a 3.98; p = 0.051).

El efecto de la terapia con losartán en la incidencia de los ACV no solo fue independiente del grado de HVI sino, también, de la presión arterial sistólica durante el seguimiento, la prevalencia de fibrilación atrial y el tratamiento con aspirina, warfarina o estatinas.

Discusión y conclusión

Este estudio evaluó el efecto de la terapia con losartán, en comparación con atenolol, en pacientes hipertensos con HVI. En trabajos previos se informó una reducción del 25% en la incidencia de ACV respecto del tratamiento beta bloqueante.

Los hallazgos del presente trabajo demostraron que el losartán disminuyó significativamente el riesgo de un evento cerebrovascular en distintos subtipos patológicos, pero principalmente redujo el riesgo de ACV fatales y aterotrombóticos. Además, este efecto estuvo acompañado por la disminución en las tasas de ACV múltiple y de déficits neurológicos específicos.

Los efectos beneficiosos del losartán fueron consistentes en todos los subgrupos clínicos, pero se deben considerar las excepciones informadas en pacientes jóvenes y afroamericanos, aunque la multiplicidad estadística dificultó la interpretación de estos resultados. Los pacientes jóvenes tienen tasas de ACV mucho menores, lo que parece resultar en estimados de efecto menos estables. Asimismo, los pacientes afroamericanos tienen diferencias en la fisiopatología de la hipertensión y se informó la falta de eficacia de la inhibición del sistema renina-angiotensina en esta población.

Los efectos beneficiosos obtenidos mediante el bloqueo del sistema renina-angiotensina concuerdan con lo informado por otros estudios clínicos, en los que el ramipril, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, redujo en un 32% la tasa de ACV en pacientes de alto riesgo. Sin embargo, otros estudios controlados con placebo, que compararon inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina con diuréticos tiazídicos, no señalaron este beneficio.

Esta hipótesis se verificó en modelos animales: en ratas hipertensas, la disminución del sistema renina-angiotensina con potasio, captopril o losartán previno los ACV, pero sin disminuir la presión arterial. En estudios en modelos de ligación carotídea en jerbos se demostró que la estimulación del receptor AT2 parece ejercer efectos antiisquémicos cerebrovasculares. En este último modelo también se comprobó la mejora en la perfusión cerebral y la supervivencia al administrar angiotensina II y losartán.

Otro mecanismo fisiológico que contribuye a los beneficios con el tratamiento de este fármaco es la regresión de la VIEH, un factor de riesgo para ACV en sí misma. Este estudio no halló diferencias significativas en el riesgo al ajustar los resultados por esta variable.

Los autores mencionan dos limitaciones relacionadas con la categorización de los eventos cerebrovasculares: en primer lugar, el criterio empleado para clasificar los ACV fue demasiado amplio y un criterio más específico hubiera contribuido a categorizar mejor los subtipos. En segundo lugar, no se emplearon escalas de discapacidad relacionadas con los ACV, lo que impidió evaluar la gravedad de manera más efectiva.

En conclusión, la terapia de primera línea con losartán redujo significativamente el riesgo de los subtipos de ACV en comparación con la administración de atenolol en pacientes hipertensos con HVI. Estos beneficios fueron independientes de la reducción en la presión arterial y aplican para la mayoría de los grupos clínicos y demográficos.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología